Иммуносупрессорное действие аденозина в микроокружении опухоли: иммунологическая и эпигенетическая роль аденозин киназы при колоректальном раке

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-75-00013

НазваниеИммуносупрессорное действие аденозина в микроокружении опухоли: иммунологическая и эпигенетическая роль аденозин киназы при колоректальном раке

Руководитель Жулай Галина Анатольевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Карельский научный центр Российской академии наук" , Республика Карелия

Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова противоопухолевый иммунитет, аденозин киназа, ADK-S, ADK-L, аденозиновый рецептор A2a, регуляторные Т-клетки, цитотоксические CD8+ Т-клетки, иммуносупрессия, метилирование ДНК

Код ГРНТИ34.43.45, 34.43.35

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Внеклеточный аденозин представляет значительный барьер для эффективной иммунотерапии рака и является важной терапевтической мишенью. Активация аденозиновых рецепторов на опухоль-инфильтрирующих клетках и непосредственно на клетках опухоли, приводит к разнообразным реакциям от ингибирования эффекторных лимфоцитов (CD8+ и CD4+ Т-клетки) до стимуляции супрессорных клеток (Tрег и миелоидные супрессоры), тем самым модулируя иммунный ответ и уклоняясь от иммунологического надзора. На сегодняшний день терапевтический потенциал блокады ферментов-эктонуклеотидаз CD39 и CD73, расщепляющих АТФ до аденозина, а также аденозинового рецептора A2a показан в доклинических исследованиях и проверяется на I/II стадиях клинических испытаний для онкологических больных. Эти мишени (CD39, CD73, A2AR) активно исследуются, однако в развитии аденозин-основанного подхода недостаточно хорошо рассмотрено изобилие ферментных путей, управляющих балансом АТФ и аденозина, а также слабо учитывается внутриклеточная регуляция аденозина. Поэтому актуальным является исследование и других компонентов метаболизма аденозина и поиск их связи с иммунными нарушениями в условиях развития опухоли. Особый интерес в этом отношении представляет фермент аденозинозинового пути- аденозин киназа (ADK), представляющая собой две изоформы: короткая ADK-S, обеспечивает рутинное метаболическое удаление аденозина и регулирует его внеклеточный уровень, и длинная ADK-L, с помощью удаления аденозина действует как регулятор метилирования ДНК и гистонов. Роль ADK при развитии опухоли практически не исследована, не исследована связь ADK с иммунологическими показателями. В проекте предлагается определение терапевтической значимости фермента ADK в условиях развития иммунной супрессии у больных КРР. Поскольку в литературе отмечается, что уровень ADK может влиять на уровень внеклеточного аденозина, он может стать перспективной мишенью для регулирования супрессорного микроокружения в опухоли. В этой связи важно анализировать реакцию ключевых для опухоль-ассоциированного иммунного ответа клеточных популяций, которыми являются цитотоксические Т-лимфоциты, специфически уничтожающие опухолевые клетки, и регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие специфический ответ. В проекте будут выполнены следующие задачи: -определение связи экспрессии ADK и ee изоформ c экспрессией аденозинового рецептора A2a, с абсолютным и относительным содержанием CD8+ Т-клеток, CD4+ Т-клеток и Трег-клеток как среди опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, так и в периферической крови больных КРР, а также с клиническими характеристиками опухоли (степень дифференцировки, инвазии, размер опухоли, стадия TNM). - определение связи ADK c количеством лимфоцитов (CD8+, CD4+ и Трег-клеток ), экспрессирующих эктонуклеотидазы классического пути генерации аденозина (CD39 и СD73). -определение влияния блокады ADK в культуре опухолевых клеток и аутологичных мононуклеарных клеток на функциональную активность эффекторных и супрессорных лимфоцитов. -оценка влияния блокады ADK на эпигенетические изменения при КРР в культуре опухолевых клеток. Предлагаемый проект обладает научной новизной, поскольку в области аденозин-опосредованной иммунной супрессии при развитии рака фермент ADK слабо изучен. В проекте впервые будет проведено исследование экспрессии ADK и его изоформ в связи с опухоль-инфильтрирующими и периферическими лимфоцитами при колоректальном раке (КРР). Впервые будет проведен анализ блокады ADK на функциональную активность ключевых популяций в противоопухолевом иммунном ответе: на эффекторные цитотоксические CD8+ Т-клетки и супрессорные Трег-клетки. Будет создана база для оценки прогностической роли ADK в выживаемости больных КРР. Новизной обладает также оценка эпигенетического влияния ADK на гены-супрессоры опухоли. КРР выбран поскольку является одной из ведущих локализаций среди злокачественных новообразований в общей структуре онкологической заболеваемости в России и в мире (Федоров и Поделякин, 2017). Именно для КРР установлена тесная связь с инфильтрацией опухоли иммунными клетками (Idos et al., 2020). Кроме того, при КРР химиотерапия, оказывающая существенное влияние на клетки, чаще проводится после хирургического удаления опухоли, что при исследовании операционного материала позволяет оценить механизмы системного и локального иммунного ответа без влияния препаратов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ