КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-74-00061
НазваниеМеханизмы генотоксичности ДНК-пептидных сшивок с апурин-апиримидиновыми сайтами
Руководитель Юдкина Анна Владимировна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл
Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков
Ключевые слова повреждение ДНК; репликация ДНК; транслезионный синтез ДНК; репарация ДНК; мутагенез; протеолиз; апурин-апиримидиновые сайты; ДНК-белковые сшивки; ДНК-пептидные сшивки; ДНК-полимеразы; эндонуклеазы; экзонуклеазы
Код ГРНТИ34.15.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Апурин-апиримидиновые сайты (АП-сайты) – наиболее частые спонтанные повреждения ДНК, которые встречаются в геноме человека в количестве около 20 000 на клетку при нормальном клеточном метаболизме, и их количество увеличивается при генотоксическом стрессе. Они возникают при утере оснований ДНК при спонтанном гидролизе N-гликозидной связи в водной среде, под влиянием генотоксичных воздействий (ионизирующая радиация, многие химиотерапевтические агенты), а также как интермедиаты репарации ДНК. АП-сайты чувствительны к гидролизу, элиминированию и окислению, порождая целый спектр реакционноспособных повреждений ДНК.
АП-сайты и их производные охотно реагируют с нуклеофильными группами. Так как ДНК живых организмов постоянно связана с широким набором разнообразных белков, (например, с гистонами, богатыми нуклеофильными остатками лизинов), это часто приводит к образованию ДНК-белковых сшивок. Более того, недавно были открыты механизмы регулируемого образования сшивок АП-сайтов с белками, защищающими их от самопроизвольного гидролиза и разрыва ДНК.
Репарация ДНК-белковых сшивок начинается с протеолиза белка до небольшого пептида под действием протеасомы или набора специализированных протеаз. Однако в настоящий момент совершенно непонятно, что происходит с оставшимися ДНК-пептидными сшивками в дальнейшем. Остаются открытыми два главных вопроса: может ли репликативный аппарат клетки преодолевать ДНК-пептидную сшивку, и как такие сшивки репарируются. Все опубликованные работы по ДНК-пептидным сшивкам используют модельные повреждения, в которых пептид сшит с основанием ДНК, в то время, как ДНК-пептидные сшивки с АП-сайтом не изучены вообще, хотя, по всей вероятности, они встречаются чаще, чем сшивки с основаниями. По сути, ДНК-пептидные сшивки с АП-сайтом представляют собой «темную материю» повреждений ДНК – обильный, но совершенно не исследованный источник мутаций и клеточной смерти в ходе нормальных, патогенных и терапевтических процессов.
Предлагаемый проект призван восполнить этот пробел. В ходе проекта будет проведена комплексная характеристика генотоксичных свойств конъюгатов АП-сайта с пептидами. Будет исследована способность ДНК-полимераз вести синтез при наличии в ДНК пептидных конъюгатов с АП-сайтами. Будет изучена способность нуклеаз, участвующих в репарации ДНК, гидролизовать пептидные конъюгаты с АП-сайтами. Наконец, будут охарактеризованы последствия наличия в ДНК пептидных конъюгатов с АП-сайтами непосредственно в живой клетке.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ