Эпигенетические механизмы биологических процессов и их роль в патогенезе онкологических заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-74-30003

НазваниеЭпигенетические механизмы биологических процессов и их роль в патогенезе онкологических заболеваний

Руководитель Кирпичников Михаил Петрович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №33 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными 2019_33

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова биоинженерия, эпигенетика, хроматин, белок р53, белковый комплекс FACT, гистон, нуклеосома, кураксин, флуоресцентная микроскопия одиночных молекул, шапероны, трехмерная структура, криоэлектронная микроскопия, компьютерное моделирование, футпринтинг

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Эпигенетические исследования призваны установить молекулярные механизмы включения/ выключения генов и адаптивной регуляции функции генома. Особо актуальными являются эпигенетические исследования регуляции генов, продукты которых вовлечены в патогенез различных, и, в частности, онкологических заболеваний. Новым этапом развития медицинской генетики является формирование эпигенетического подхода, в котором геном описывается как динамичная программа, реализуемая в условиях строго упорядоченных регуляторных взаимоотношений между генами и их продуктами (РНК, белками, надмолекулярными структурами). В связи с этим задачей данного проекта является исследование на молекулярном уровне эпигенетических механизмов, лежащих в основе возникновения и развития онкологических заболеваний, с перспективами разработки новых подходов к диагностике онкологических заболеваний и идентификации новых мишеней для разработки противораковых препаратов следующего поколения. Планируемые исследования направлены на анализ эпигенетической регуляции транскрипции генов фактором FACT, а также онкосупрессором р53, который также взаимодействует с ДНК в хроматине. Новизна проекта определяется постановкой актуальных и практически значимых задач, нацеленных на установление особенностей взаимодействия факторов FACT и р53 с нуклеосомами, т.е. структурами которые потенциально способны модулировать активацию генов, включая те, которые связаны с развитием патологий. В рамках проекта взаимодействия р53 и FACT с хроматином будут охарактеризованы как со структурной (влияние на структуру нуклеосом), так и с функциональной (влияние на процесс транскрипции) точек зрения. С использованием современных физико-химических методов (микроскопия одиночных частиц и их комплексов на основе Фёрстеровского резонансого переноса энергии (FRET), анализ электрофоретической подвижности в геле, в том числе, с измерением FRET, футпринтинг, методы интегративного моделирования, электронная микроскопия) будет определен механизм действия фактора FACT (дрожжевого и человеческого) на структуру нуклеосом, в том числе в присутствии вариантов гистонов, регуляторных белков и пост-трансляционных модификаций. Будет определен вклад внутренней подвижности нуклеосом в динамику данных процессов и изучены предпосылки активации p53-зависимых генов на уровне нуклеосом. Полученная нами информация о функционировании FACT на молекулярном и нуклеосомном уровне послужит основой для определения механизмов действия потенциальных противоопухолевых препаратов. В данном проекте будет существенно уточнен механизм действия противоопухолевых соединений кураксинов, мишенью которых является FACT, а также изучено влияние нуклеосом-связывающих пептидов в качестве ингибиторов FACT. В ходе решения технических, методических и фундаментальных научных задач по ходу проекта будут существенно усовершенствованы методики микроскопии одиночных частиц и их комплексов на основе FRET для изучения конформационной динамики нуклеосом, а также уточнены динамические модели организации нуклеосом, включая детали внутренней динамики нуклеосом и строения линкерной области. В сотрудничестве с партнером-инвестором результаты проекта будут использованы в качестве основы для последующей разработки оригинальных технологий персонифицированной диагностики и лечения онкологических заболеваний на основе новых открытых молекулярных мишеней.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Басс М.В., Армеев Г.А., Шайтан К.В., Шайтан А.К. The Effect of Oncomutations and Posttranslational Modifications of Histone H1 on Chromatosome Structure and Stability Moscow University Biological Sciences Bulletin, 74,(3),121-126 (год публикации - 2019)
10.3103/S0096392519030015

2. Низовцева Е.В., Герасимова Н.С., Студитский В.М. EFFECT OF ACETYLATION OF HISTONE H4 ON COMMUNICATION IN CHROMATIN Moscow University Biological Sciences Bulletin, 74, (4), 308-312 (год публикации - 2019)

3. Моисеенко А., Лойко Н., Терешкина Л., Данилова Ю., Коваленко В., Чертков О., Феофанов А.В., Крупянский Ю.Ф., Соколова О.С. Projection structures reveal the position of the DNA within DNA-Dps Co-crystals Biochemical and Biophysical Research Communications, 517(3):463-469 (год публикации - 2019)
10.1016/j.bbrc.2019.07.103

4. Армеев Г.А., Панченко А.Р., Шайтан А.К. Integrative approach on nucleosome complexes modeling International Journal of Biomedicine, 9#s19,14 (год публикации - 2019)
10.21103/IJBM.9.Suppl_1.OR19

5. Моисеенко А., Лойко Н., Терешкина Л., Данилова Ю., Коваленко В., Чертков О., Феофанов А.В., Крупянский Ю.Ф., Соколова О.С. Structural Studies of DNA-Dps Co-Crystals Formation INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOMEDICINE, 9,S19,26 (год публикации - 2019)
10.21103/IJBM.9.Suppl_1.P23

6. Басс М.В., Армеев Г.А., Шайтан А.К Linker Histone H1: The Interplay between Chromatosome Stability, Oncomutations and Post-Translational Modifications International Journal of Biomedicine, 9#s19,25 (год публикации - 2019)
10.21103/IJBM.9.Suppl_1.P20

7. Моисеенко А.В., Лойко Н.Г., Чертков О.В., Феофанов А.В., Крупянский Ю.Ф., Соколова О.С. Analysis of element composition of DNA-protein crystals in vitro Moscow University Biological Sciences Bulletin, 74,(4),301–307 (год публикации - 2019)

8. Карлова М.Г., Валиева М.Е., Кляйн Я., Козлова А.Л.,Студитский В.М., Соколова О.С. Electron Microscopy of Yeast FACT Protein Complex Microscopy and Microanalysis, 25, (Suppl 2), 1336-1337 (год публикации - 2019)
10.1017/S1431927619007414

9. Чертков О.В., Карлова М.Г., Студитский В.М., Соколова О.С. The Three-Dimensional Structure of (+39) RNA-Polymerase Elongation Complex Determined by Cryo-Electron Microscopy Microscopy and Microanalysis, 25 (Suppl 2), 1332-1333 (год публикации - 2019)
10.1017/S1431927619007396

10. Феофанов А.В., Малюченко Н.В., Валиева М.Е., Герасимова Н.С., Любителев А.В., Армеев Г.А., Чертков О.В., Шайтан А.К., Котова Е.Ю., Студитский В.М., Кирпичников М.П. Флуоресцентная микроскопия одиночных нуклеосом в структурных исследованиях ДНК-белковых комплексов ACTANATURAE, СПЕЦВЫПУСК том 2, 56 (год публикации - 2019)

Публикации

1. Армеев Г.А., Панченко А.Р., Феофанов А.В., Шайтан А.К. Integrative Modeling of Nucleosomes and Supranucleosomal Structures Biophysical journal, 3,118,64a (год публикации - 2020)
10.1016/j.bpj.2019.11.527

2. Новиков Р.В., Бондаренко Е.А., Малюченко Н.В., Феофанов А.В., Студитский В.М., Шайтан А.К. Определение константы связывания фрагмента белка LANA с нуклеосомой Вестник МГУ. Серия 16 Биология, 4,75, 296-301 (год публикации - 2020)

3. Волох О.И., Армеев Г.А., Трифонова Е.С., Соколова О.С. Investigation of the Effect of a Single-Stranded Break on the Mechanical Parameters of DNA by Molecular Dynamics Method Moscow University Biological Sciences Bulletin, 3,75,136-141 (год публикации - 2020)
10.3103/S0096392520030098

4. Лойко Н., Данилова Я., Моисеенко А., Коваленко В., Терешкина К., Тутукина М., Эль-Регистан Г., Соколова О., Крупянский Ю. Morphological peculiarities of the DNA-protein complexes in starved Escherichia coli cells Plos ONE, 10.1371/journal.pone.0231562 (год публикации - 2020)
10.1371/journal.pone.0231562

5. Данилова Я., Якунина М., Моисеенко А., Белоусова В., Вишняков И., Соколова О. Electron Tomography Revealed Compact DNA in the Nucleus-like Compartment, Formed in the Bacterial Cell During Infection by the phiKZ Bacteriophage Microscopy and Microanalysis, 26, S2, 2006-2009 (год публикации - 2020)
10.1017/S1431927620020127

6. Любителев А.В., Кирпичников М.П., Студитский В.М. РОЛЬ ЛИНКЕРНЫХ ГИСТОНОВ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ Биоорганическая химия (год публикации - 2021)
10.31857/S0132342321010140

7. Андреева Т., Малюченко Н., Чертков О., Студитский В., Феофанов А., Кирпичников М. Length of DNA linker affects nucleosomal DNA structure. Microscopy and Microanalysis, 26, s2,1390-1392 (год публикации - 2020)
10.1017/S1431927620017948

Публикации

1. Сивкина А.Л., Карлова М.Г., Валиева М.Е., МакКулогх Л.Л., Формоза Т., Шайтан А.К., Феофанов А.В., Кирпичиников М.П., Соколова О.С., Студитский В.М. Electron Microscopy Analysis of ATP-Independent Nucleosome Unfolding by FACT Communications Biology (год публикации - 2021)

2. Мариловцева Е.В., Студитский В.М. Guanine Quadruplexes in Cell Nucleus Metabolism Molecular Biology, Vol. 55, No. 5, pp. 705–726 (год публикации - 2021)
10.1134/S0026893321040075

3. Андреева Т.В., Любителев А.В., Малюченко Н.В., Студитский В.М., Кирпичников М.П., Феофанов А.В. Influence of Linker DNA on Nucleosome Structure according to Single-Particle Fluorescence Microscopy Data Moscow University Biological Sciences Bulletin, Vol. 76, №3, P. 118-122 (год публикации - 2021)
10.3103/S0096392521030019

4. Андреева Т.В., Малюченко Н.В., Сивкина А.Л., Чертков О.В., Валиева М.Е., Котова Е.Ю., Кирпичников М.П., Студитский В.М., Феофанов А.В. Na+ and K+ Ions Differently Affect Nucleosome Structure, Stability, and Interactions with Proteins Microscopy and Microanalysis (год публикации - 2021)
10.1017/S1431927621013751

5. Волох О., Сивкина А., Карлова М., Котова Е., Студитский В., Соколова О. Structural Dynamics of DNA-Associated Chaperon Facilitates Chromatine Transcription International Journal of Biomedicine, V.11, № Suppl_1, P.24 (год публикации - 2021)
10.21103/IJBM.11.Suppl_1.P28

6. Волох О., Сивкина А., Карлова М., Котова Е., Студитский В., Соколова О. Structural dynamics of human FACT protein complex: electron microscopy analysis Microscopy and Microanalysis, V. 27, № Suppl 1, 1700-1701 (год публикации - 2021)
10.1017/S143192762100622X

7. Волох О., Сивкина А., Карлова М., Котова Е., Студитский В., Соколова О. Structural dynamics of human histone chaperone FACT FEBS OPEN BIO, V.11, Suppl. 1, P.116 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

8. Сивкина А., Валиева М., Феофанов А., Студитский В. Role of C-terminal domains of yeast FACT complex in nucleosome unfolding FEBS OPEN BIO, V. 11, № Suppl 1, P. 236 (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

9. Сивкина А., Малюченко Н., Малинина Д., Лыс А., Коровина А., Феофанов A., Студитский В., Кирпичников М. Histone H3/H4 tetrasome structure: analysis by spFRET microscopy Microscopy and Microanalysis, V. 27, № Suppl.1, pp. 1736-1737 (год публикации - 2021)
10.1017/S1431927621006346

Публикации

1. Шайтан К.В. Hidden Symmetry Effects in the Dynamics of Linear Polymers and Biopolymers Biophysics, Vol. 67, No. 3, pp. 386–405 (год публикации - 2022)
10.1134/S0006350922030204

2. Волох О., Сивкина А.Л., Моисеенко А., Студитский В.М., Соколова О.С. Identification of the NTD in hFACT Complex by Electron Microscopy Microscopy and Microanalysis, V. 28 (Suppl 1), pp. 1162-1163 (год публикации - 2022)
10.1017/S1431927622004871

3. Сивкина А.Л., Карлова М.Г., Феофанов А.В., Соколова О.С., Студитский В.М. Histone chaperone FACT reorganizes nucleosomes into a nearly linear structure FEBS Open Bio, V. 12 (Suppl. S1), p. 258 (год публикации - 2022)
10.1002/2211-5463.13440

4. Сивкина А.Л., Карлова М.Г., Валиева М.Е., Феофанов А.В., Соколова О.С., Студитский М.В. FACT Unfolds Nucleosome into a Nearly Linear Protein-DNA Structure: Electron Microscopy Analysis Microscopy and Microanalysis, V. 28 (Suppl 1), pp. 1406-1407 (год публикации - 2022)
10.1017/S1431927622005736

5. Герасимова Н.С., Волох О.И., Пестов Н.А., Армеев Г.А., Кирпичников М.П., Шайтан А.К., Соколова О.С., Студитский В.М. Structure of an Intranucleosomal DNA Loop That Senses DNA Damage during Transcription Cells, V. 11, N 17, 2678 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11172678

6. Орехов Ф.С., Боздаганян М.Е., Воскобойникова Н., Мулкиджанян А.Я., Карлова М.Г., Юденко А., Ремеева А., Рыжиков Ю.Л., Гущин И., Горделий В.И., Соколова О.С., Сейнхов Г.-Дж., Кирпичников М.П., Шайтан К.В. Mechanisms of Formation, Structure, and Dynamics of Lipoprotein Discs Stabilized by Amphiphilic Copolymers: A Comprehensive Review Nanomaterials, V. 12, p. 361 (год публикации - 2022)
10.3390/nano12030361

7. Малинина Д.К., Сивкина А.Л., Коровина А.Н., Маккулоф Л.Л., Формоза Т., Кирпичников М.П., Студитский В.М., Феофанов А.В. Hmo1 Protein Affects the Nucleosome Structure and Supports the Nucleosome Reorganization Activity of Yeast FACT Cells, V. 11(19):2931 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11192931

8. Жанг Т., Ин С., Федоров А., Киао Л., Бао Н., Бекназаров Н., Ванг С., Гаутман А., Вильямс Р.М., Кофорд Дж.С., Пери С., Студитский В.М., Бег А.А., Томас П.Г., Валкли С., Ху У., Попцова М., Херберт А, Балачандран С. ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis Nature, V. 606 (7914), pp. 594-602 (год публикации - 2022)
10.1038/s41586-022-04753-7

9. Волох О. И., Сивкина А. Л., Моисеенко А. В., Попинако А. В., Карлова М. Г., Валиева М. Е., Котова Е. Л., Кирпичников М. П., Формоза Т., Студитский В.М., Соколова О.С. Mechanism of curaxin-dependent nucleosome unfolding by FACT. Frontiers in Molecular Biosciences, V.9, 1048117 (год публикации - 2022)
10.3389/fmolb.2022.1048117

10. Сивкина А., Волох О., Карлова М., Соколова О.С., Студитский В. Comparison of nucleosome unfolding by yeast and human FACT: electron microscopy analysis. Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2022):The Thirteenth International Multiconference (04–08 July 2022, Novosibirsk, Russia); Abstracts; Novosibirsk: ICG SB RAS., P.325 (год публикации - 2022)
10.18699/SBB-2022-182

11. Chang H.-W., Феофанов А.В., Любителев А.В., Армеев Г.А., Котова Е.Ю., Hsieh F.-K., Кирпичников М.П., Шайтан А.К., Студитский В.М. N-Terminal Tails of Histones H2A and H2B Differentially Affect Transcription by RNA Polymerase II In Vitro Cells, V. 11, 2475 (год публикации - 2022)
10.3390/cells11162475

12. Моисеенко А., Лойко Н., Соколова О.С., Крупянский Ю.Ф. Application of Special Electron Microscopy Techniques to the Study of DNA - Protein Complexes in E. coli Cells. Methods Mol Biol., V. 2516, P.143-156 (год публикации - 2022)
10.1007/978-1-0716-2413-5_9