КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-73-00155
НазваниеРазработка новых противоопухолевых таргетных агентов-митоканов на основе коньюгатов нативных тритерпеновых кислот с митохондриотропным катионным соединением F16.
Руководитель Недопёкина Дарья Александровна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук , Республика Башкортостан
Конкурс №40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Пентациклические тритерпеноиды, бетулиновая кислота, урсоловая кислота, олеаноловая кислота, глицирретовая кислота, противоопухолевая активность, митохондрия, митоканы, апоптоз, делокализованные липофильные катионы, F16
Код ГРНТИ31.23.00; 31.23.17
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В настоящее время в области фармакологии, биомедицины и медицинской химии сформировалось и активно развивается новое направление исследований, посвящённое разработке таргетных митохондриально нацеленных противоопухолевых лекарств. Исключительная привлекательность митохондрий в качестве универсальной мишени для противоопухолевых агентов связана с присутствием митохондрий в подавляющем большинстве, если не во всех типах трансформированных клеток, а также с решающей ролью этих цитоплазматических органелл в выработке энергии, регулировании путей клеточной смерти, генерировании активных форм кислорода и поддержании кальциевого гомеостаза. Импульсом к стремительному развитию новой митохондриальной противоопухолевой стратегии послужили факты, свидетельствующие о значительных различиях в структуре и функциях митохондрий раковых и нормальных клеток. Так, в митохондриях злокачественно трансформированных клеток наблюдается снижение уровня окислительного фосфорилирования и нарушение механизма индукции митохондриального пути апоптоза. Митохондрии имеют уникально большой по сравнению с другими органеллами трансмембранный (отрицательный внутри) потенциал. Трансмембранный потенциал клеток солидных опухолей значительно превышает потенциал нормальных клеток, что открывает возможности для избирательной аккумуляции липофильных катионных молекул в митохондриях опухолевых клеток. В связи с этими особенностями митохондрий митохондриотропные противораковые агенты ‘митоканы” (акроним “митохондрия и рак”), действующие посредством митохондриальной дестабилизации, имеют хорошие перспективы для использования в терапии онкологических заболеваний.
Целью проекта является разработка новых митохондриально-нацеленных противоопухолевых соединений-митоканов на основе коньюгатов доступных растительных метаболитов – бетулина. бетулиновой, урсоловой, олеаноловой и глицирретовой кислот с митохондриотропным, липофильным, делокализованным катионным соединением F16 [E-4(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний йодид]. Противоопухолевые эффекты природных тритерпеноидов лупанового, урсанового и олеанового семейства установлены in vitro в отношении опухолевых клеток человека разного типа и, в ряде случаях, in vivo на экспериментальных моделях ксенографтах. Эти малые молекулы, в отличие от многих известных цитостатиков, напрямую действуют на митохондрии опухолевых клеток, инициируя образование в митохондриях активных форм кислорода, что приводит к увеличению проницаемости внутренней мембраны митохондрий и индукции апоптоза раковых клеток. Противоопухолевая активность нативных тритерпеновых кислот удачно сочетается с их низкой системной токсичностью. Однако слабая биодоступность тритерпенов, связанная с плохой растворимостью в водной среде, не позволяет в условиях in vivo достичь мишени и получить желаемый терапевтический эффект. Мы предполагаем, что ковалентное связывание молекулы тритерпеноида с мембранопроникающим делокализованным липофильным катионным соединением F16 усилит трансмембранный перенос и обеспечит селективную аккумуляцию цитотоксического агента в опухолевых клетках. Катионное соединение F16 было открыто в 2002 году в результате скрининга библиотеки из 16000 потенциальных митохондриально-токсичных соединений. Соединение F16 селективно аккумулируется в митохондриальном матриксе различных опухолевых клеточных линий. Его высокая концентрация в митохондриях приводит к клеточной смерти, связанной с арестом клеточного цикла, прерыванием митохондриальной дыхательной цепи, уменьшением внутриклеточного уровня АТФ и индукцией апоптоза. Вместе с тем, в отличие от широко используемого сегодня делокализованного липофильного катиона трифенилфосфония, потенциал F16 в качестве средства доставки биологически активных соединений в злокачественно трансформированные клетки не изучен.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ