Разработка методов синтеза новых гетарено[1,2-a]хиноксалинов и 3-гетерилхиноксалинов на основе термолитических превращений гетарено[e]пиррол-2,3-дионов для создания новых антибактериальных препаратов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-73-10210

НазваниеРазработка методов синтеза новых гетарено[1,2-a]хиноксалинов и 3-гетерилхиноксалинов на основе термолитических превращений гетарено[e]пиррол-2,3-дионов для создания новых антибактериальных препаратов

Руководитель Храмцова Екатерина Евгеньевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" , Пермский край

Конкурс №23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова хиноксалины, антибактериальная активность, термолитические превращения, зеленая химия, однореакторные синтезы, высокореакционноспособные интермедиаты, молекулярный докинг, гетерокумулены, противотуберкулезные средства, ангулярные гетероциклы, гетероциклические ансамбли, циклоприсоединение, медицинская химия

Код ГРНТИ31.27.22

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сегодня, по данным ВОЗ, доля инфекционных болезней составляет 24,7% смертности во всем мире. Стремительное развитие антибиотикорезистентности грозит в разы увеличить эту цифру. Кроме того, перед человечеством висит угроза появления “супербактерии”, устойчивой ко всем известным антибиотикам. Поэтому поиск новых антибактериальных агентов является одной из наиболее важных задач современного здравоохранения. Для создания новых противомикробных средств сегодня чаще всего используется модификация химической структуры известных антибиотиков. Этот подход достаточно эффективен, так как позволяет получать соединения с известным механизмом действия. Однако патогенные микроорганизмы научились быстро приспосабливаться к новым лекарствам, основанным на старых химических структурах. Поэтому стратегически выгоднее будет создание антибактериальных агентов на основе новых химических структур, которые будут действовать по другим механизмам. Производные хиноксалина зарекомендовали себя потенциально биологически активными соединениями, так как часто могут быть обнаружены среди них. N-оксиды хиноксалина успешно используются в медицинской практике как антибиотики (в том числе антитуберкулезные). В данном проекте предлагается разработка методов синтеза производных гетарено[1,2-a]хиноксалина и 3-гетерилхиноксалина с последующими испытаниями их на наличие противомикробной активности (в том числе противотуберкулезной) в отношении множества доступных штаммов микроорганизмов, в том числе антибиотикорезистентных. При разработке потенциального лекарственного средства немаловажно учитывать экономическую и экологическую составляющие производства. На сегодняшний день известно сравнительно небольшое число способов получения гетарено[1,2-a]хиноксалинов и 3-гетерилхиноксалинов, зачастую они протекают с небольшими выходами, требуют проведения нескольких последовательных стадий, использования катализаторов, что не всегда экономически и экологически выгодно. Данный проект предлагает экологичный и экономичный синтетический подход к этим производным, основанный на термолитических превращениях гетарено[e]пиррол-2,3-дионов, протекающих через образование высокореакционноспособных интермедиатов – ацилимидоилкетенов. Преимущества данного способа: 1. Доступность исходных соединений. Исходные гетарено[e]пиррол-2,3-дионы являются легкодоступными соединениями, их приготовление протекает с практически количественными выходами, не требуются дорогостоящие катализаторы и реагенты. 2. Однореакторный синтез. Синтез целевых производных хиноксалина будет происходить путем перехвата интермедиата – ацилимидоилкетена – генерируемого in situ простым нагреванием гетарено[e]пиррол-2,3-дионов до температур порядка 150 градусов Цельсия, что позволяет проводить экономически и экологически выгодный однореакторный синтез. 3. Селективность и отсутсвие отходов. Ключевая стадия процесса – перехват ацилимидоилкетена – представляет собой реакцию Дильса-Альдера, которая, протекает без образования побочных продуктов, регио- и стереоселективно. 4. Многообразие продуктов. Богатая вариативность структуры исходных гетарено[e]пиррол-2,3-дионов и многообразие доступных перехватчиков ацилимидоилкетенов позволят получать множество разнообразных рядов целевых производных хиноксалина с широкими возможностями варьирования заместителей, позволяя вводить желаемые фармакофорные группы, с целью изменения фармакологических свойств молекулы. Кроме разработки способов синтеза антибактериальных веществ для медицины, при реализации данного проекта будут решаться и фундаментальные научные проблемы – исследование механизмов органических реакций с участием высокореакционноспособных интермедиатов – ацилимидоилкетенов и исследование механизмов антибактериального действия новых веществ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Synthesis of pyrimido[1,6-a]quinoxalines via intermolecular trapping of thermally generated acyl(quinoxalin-2-yl)ketenes by Schiff bases Beilstein Journal of Organic Chemistry, том 14, стр. 1734–1742 (год публикации - 2018)
10.3762/bjoc.14.147

2. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Diversity-Oriented Synthesis via Catalyst-Free Addition of Ketones to [e]-Fused 1H-Pyrrole-2,3-diones Synthesis, Том 50 (год публикации - 2018)
10.1055/s-0037-1610647

3. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Аладина М.А., Баландина С.Ю., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез биологически активных веществ на основе реакций циклоприсоединения гетарено[e]пиррол-2,3-дионов Сборник тезисов V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии «Новые направления в химии гетероциклических соединений», стр. 148 (год публикации - 2018)

4. Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Reaction of Acylpyruvic Acids and Their Esters with N-(2-Aminophenyl)acetamide Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 55, №3,pp.402-405 (год публикации - 2019)
10.1134/S1070428019030254

5. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ацилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с диенофилами в условиях термолиза Материалы VI Всероссийской конференции с международным участием «Техническая химия. От теории к практике» (год публикации - 2019)

6. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез и антиноцицептивная активность 4-ацил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова", С. 35-36 (год публикации - 2019)

7. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Баландина С.Ю., Масливец А.Н. Синтез и оценка туберкулостатической активности продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом в условиях термолиза Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С. 36-37 (год публикации - 2019)

8. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез и фармакологическое исследование 5-(хиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов на наличие антигипоксической активности Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С.39-40 (год публикации - 2019)

9. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Синтез и термический анализ 3-ацил-5-метилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С. 37-38 (год публикации - 2019)

10. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. 4-Ацил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионы, получаемые взаимодействием ацил(хиноксалин-2-ил)кетенов с основаниями Шиффа, и их антигипоксическая активность Материалы международной научной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет», посвященная 100-летию кафедры органической химии ПГУ, стр. 128-131 (год публикации - 2018)

11. Решетов В.П., Степанова Е.Е., Баландина С.Ю., Масливец А.Н. Синтез (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклогексил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов и их противомикробная активность Материалы V Молодежной всероссийской школы-конференции «Современные аспекты химии», стр. 173 (год публикации - 2018)

12. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Масливец А.Н. Термолитическое взаимодействие 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с основаниями Шиффа Материалы V Всероссийской конференции с международным участием “Енамины в органическом синтезе” (Синтез и биологическая активность азотсодержащих соединений), посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.С. Шкляева (1917–2003), стр.46 (год публикации - 2017)

13. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Термический анализ 3-ацил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов Материалы V Молодежной всероссийской школы-конференции «Современные аспекты химии», стр. 179-180 (год публикации - 2018)

Публикации