Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Реакции перехвата ацилимидоилкетена, содержащего хиноксалиновый фрагмент –ацилхиноксалинилкетена, представляют собой удобный способ аннелирования хиноксалинового ядра разнообразными гетероциклами. Синтетический потенциал этого превращения изучен мало. Пирролохиноксалинтрионы, способные генерировать ацилхиноксалинилкетены, обладают большим синтетическим потенциалом, методы их синтеза позволяют получать эти соединения в широком диапазоне варьируемых заместителей. Для реализации проекта были наработаны известные 3-ароил-, 3-ацил- и 3-алкоксикарбонил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, а также разработаны синтетические подходы к ранее недоступным 5-фенил-3-циннамоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам, 3-ароил-5-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам, 3-алкоксикарбонил-5-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам. Изучены закономерности термического декарбонилирования пирролохноксалинтрионов методом синхронного термического анализа. Для всех наработанных соединений были определены температура начала декарбонилирования, экстраполированная температура начала декарбонилирования, температура пика декарбонилирования и температура окончания декарбонилирования. Декарбонилирование всех исследованных соединений в условиях отсутствия перехватчика протекало по схеме – димеризация ацилхиноксалинилкетенов, с последующим [1,3]-ацилотропным сдвигом. Впервые обнаружена возможность димеризации ацилхиноксалинилкетенов, с последующим [1,3]-ацилотропным сдвигом для кетенов, содержащих алкоксикарбонильный заместитель. Исследовано взаимодействие синтезированных пирролохиноксалинтрионов с основаниями Шиффа в условиях термолиза. Используя данные, полученные с помощью СТА, мы разработали метод синтеза ранее недоступных пиримидохиноксалинов в условиях solvent-free (без растворителя). Продукты синтеза выделяются простой перекристаллизацией без использования колоночной хроматографии. Попытки перехвата исследуемых кетенов под действием циклогексанона привели к неожиданным результатам. Было обнаружено, что исходные пирролохиноксалинтрионы реагируют с циклогексаноном до начала термического декарбонилирования с образованием продуктов альдольной конденсации. Описанная реакция представляет собой редкий пример диастереоселективной альдольной конденсации, протекающей в мягких условиях без использования катализатора. Было исследовано взаимодействие термически генерируемых ацилхиноксалинилкетенов с дициклогексилкарбодиимидом. Результат этого взаимодействия также был неожиданным. Оказалось, что в зависимости от природы заместителя можно селективно получать как продукты перехвата, задействующие аза-диеновый фрагмент ацилхиноксалинилкетенов, так и продукты перехвата, задействующие окса-диеновый фрагмент. Структура всех новых синтезированных соединений подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектроскопии), а также данными РСА. Был проведен скриннинг рядов синтезированных соединений. Обнаружены соединения, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении микроорганизмов St. аureus, E. coli, Mycobacterium Avium. Проведен молекулярный докинг с помощью программы GOLD (CSD-Discovery) всех синтезированных соединений в 50 мишеней микобактерии туберкулеза Mycobactérium tuberculósis. По результатам докинга отбираются соединения для углубленных испытания на наличие противотуберкулезной активности in vitro. Кроме испытаний противомикробной активности, были проведены исследования антигипоксической активности на моделях нормобарической и гемической гипоксии с гиперкапнией. Обнаружены соединения, обладающие антигипоксической активностью выше, чем у препаратов сравнения. Соединения, показавшие лучшую антигипоксическую активность, также оказались весьма активными против Mycobacterium Avium.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За второй год реализации проекта нами был существенно расширен ряд доступных пирролохиноксалинтрионов за счет разработки простого и удобного метода N1-алкилирования хиноксалинонов (гетероциклических енаминов, ацилированием которых получают пирролохиноксалинтрионы). Ацилирование наработанных N1-алкилзамещенных гетероциклических енаминов оксалилхлоридом дало неожиданные результаты. Вместо ожидаемых пирролохиноксалинтрионов были выделены их аддукты с хлороводородом (образующиеся пирролохиноксалинтрионы вступали в реакцию нуклеофильного присоединения с хлороводородом, выделяющимся при ацилировании оксалилхлоридом). Методом синхронного термического анализа с применением масс-спектрометрии (СТА-МС) было установлено, что при нагревании до определенных температур этих аддуктов сначала происходит отщепление хлороводорода и образование целевых пирролохиноксалинтрионов, которые при дальнейшем нагревании декарбонилируют. С помощью этих данных удалось подобрать метод синтеза и выделения чистых пирролохиноксалинтрионов без хлороводородных аддуктов. Оптимизированы условия синтеза нового димера (обнаруженного на первом году реализации проекта). Исследовано взаимодействие термически генерируемых ацилхиноксалинилкетенов с карбодиимидами. Обнаружено, что в зависимости от природы заместителя в пирролохиноксалинтрионе можно селективно получать как продукты перехвата, задействующие аза-диеновый фрагмент ацилхиноксалинилкетенов, так и продукты перехвата, задействующие окса-диеновый фрагмент. Используя данные, полученные с помощью СТА-МС о термическом декарбонилировании пирролохиноксалинтрионов, мы разработали региодивергентный метод синтеза ранее недоступных хиноксалинилоксазинов и пиримидохиноксалинов в условиях solvent-free (без растворителя). Продукты синтеза выделяются простой перекристаллизацией без использования колоночной хроматографии. Установлено, что пирролохиноксалинтрионы не реагируют с ароматическими нитрилами ни в условиях до термолиза ни в условиях термолиза. Однако вовлечение в исследуемое взаимодействие замещенных цианамидов привело к интересным результатам. Оказалось, что пирролохиноксалинтрионы вступают в реакцию Дильса-Альдера с замещенными цианамидами, с образованием циклоаддуктов по системе сопряженных связей C=C–C=O. Это первый пример вовлечения гетарено[e]пирролдионов в реакцию Дильса-Альдера с гетеродиенофилами. Методом СТА-МС было изучено термическое поведение синтезированных циклоаддуктов пирролохиноксалинтрионов с цианамидами. Было установлено, что при нагревании их до температур выше 230°С в них начинается декарбонилирование. С использованием этих данных нами было исследовано их термическое поведение. Оказалось, что при нагревании циклоаддуктов пирролохиноксалинтрионов с цианамидами происходит ретро реакция Дильса-Альдера, с образованием замещенного цианамида и пирролохиноксалинтрионов, которые в этих условиях нестабильны и сразу же подвергаются декарбонилированию с образованием кетенов, которые вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с замещенными цианамидами, образовавшимися в ретро-реакции Дильса-Альдера, в результате чего получаются недоступные другими методами хиноксалинилоксазины. Взаимодействием хиноксалинилоксазинов с ацетатом аммония получены пиримидинилхиноксалины. Пиримидохиноксалины являются труднодоступной гетероциклический системой впервые синтезированной и описанной в ходе реализации этого проекта, с целью получения легкодериватизируемых производных этой гетероциклической системы нами было проведено декарбоксилирование алкоксикарбонилзамещенных представителей этого ряда. В результате были получены пиримидохиноксалины, содержащие легкофункционализируемый CH-фрагмент. Структура всех новых синтезированных в ходе реализации проекта соединений подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектроскопии), а также данными РСА. Был проведен скриннинг рядов соединений. Обнаружены соединения, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении микроорганизмов St. аureus, E. coli, M. Tuberculosis.