КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 17-73-10210

НазваниеРазработка методов синтеза новых гетарено[1,2-a]хиноксалинов и 3-гетерилхиноксалинов на основе термолитических превращений гетарено[e]пиррол-2,3-дионов для создания новых антибактериальных препаратов

РуководительХрамцова Екатерина Евгеньевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермский край

Срок выполнения при поддержке РНФ 07.2017 - 06.2019 

КонкурсКонкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словахиноксалины, антибактериальная активность, термолитические превращения, зеленая химия, однореакторные синтезы, высокореакционноспособные интермедиаты, молекулярный докинг, гетерокумулены, противотуберкулезные средства, ангулярные гетероциклы, гетероциклические ансамбли, циклоприсоединение, медицинская химия

Код ГРНТИ31.27.22


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Сегодня, по данным ВОЗ, доля инфекционных болезней составляет 24,7% смертности во всем мире. Стремительное развитие антибиотикорезистентности грозит в разы увеличить эту цифру. Кроме того, перед человечеством висит угроза появления “супербактерии”, устойчивой ко всем известным антибиотикам. Поэтому поиск новых антибактериальных агентов является одной из наиболее важных задач современного здравоохранения. Для создания новых противомикробных средств сегодня чаще всего используется модификация химической структуры известных антибиотиков. Этот подход достаточно эффективен, так как позволяет получать соединения с известным механизмом действия. Однако патогенные микроорганизмы научились быстро приспосабливаться к новым лекарствам, основанным на старых химических структурах. Поэтому стратегически выгоднее будет создание антибактериальных агентов на основе новых химических структур, которые будут действовать по другим механизмам. Производные хиноксалина зарекомендовали себя потенциально биологически активными соединениями, так как часто могут быть обнаружены среди них. N-оксиды хиноксалина успешно используются в медицинской практике как антибиотики (в том числе антитуберкулезные). В данном проекте предлагается разработка методов синтеза производных гетарено[1,2-a]хиноксалина и 3-гетерилхиноксалина с последующими испытаниями их на наличие противомикробной активности (в том числе противотуберкулезной) в отношении множества доступных штаммов микроорганизмов, в том числе антибиотикорезистентных. При разработке потенциального лекарственного средства немаловажно учитывать экономическую и экологическую составляющие производства. На сегодняшний день известно сравнительно небольшое число способов получения гетарено[1,2-a]хиноксалинов и 3-гетерилхиноксалинов, зачастую они протекают с небольшими выходами, требуют проведения нескольких последовательных стадий, использования катализаторов, что не всегда экономически и экологически выгодно. Данный проект предлагает экологичный и экономичный синтетический подход к этим производным, основанный на термолитических превращениях гетарено[e]пиррол-2,3-дионов, протекающих через образование высокореакционноспособных интермедиатов – ацилимидоилкетенов. Преимущества данного способа: 1. Доступность исходных соединений. Исходные гетарено[e]пиррол-2,3-дионы являются легкодоступными соединениями, их приготовление протекает с практически количественными выходами, не требуются дорогостоящие катализаторы и реагенты. 2. Однореакторный синтез. Синтез целевых производных хиноксалина будет происходить путем перехвата интермедиата – ацилимидоилкетена – генерируемого in situ простым нагреванием гетарено[e]пиррол-2,3-дионов до температур порядка 150 градусов Цельсия, что позволяет проводить экономически и экологически выгодный однореакторный синтез. 3. Селективность и отсутсвие отходов. Ключевая стадия процесса – перехват ацилимидоилкетена – представляет собой реакцию Дильса-Альдера, которая, протекает без образования побочных продуктов, регио- и стереоселективно. 4. Многообразие продуктов. Богатая вариативность структуры исходных гетарено[e]пиррол-2,3-дионов и многообразие доступных перехватчиков ацилимидоилкетенов позволят получать множество разнообразных рядов целевых производных хиноксалина с широкими возможностями варьирования заместителей, позволяя вводить желаемые фармакофорные группы, с целью изменения фармакологических свойств молекулы. Кроме разработки способов синтеза антибактериальных веществ для медицины, при реализации данного проекта будут решаться и фундаментальные научные проблемы – исследование механизмов органических реакций с участием высокореакционноспособных интермедиатов – ацилимидоилкетенов и исследование механизмов антибактериального действия новых веществ.

Ожидаемые результаты
Запланированные результаты не уступают мировому уровню исследований. Результатами исследования будут: – Расширение рядов доступных гетарено[e]пиррол-2,3-дионов, что расширит ряд доступных прекурсоров для тонкого органического синтеза, фармацевтической и медицинской химии. – Установление факторов, влияющих на генерирование ацилимидоилкетенов, регионаправленность реакций циклоприсоединения с участием ацилимидоилкетенов; установление границ применимости разработанных методологий синтеза. Данные, полученные на стадиях исследования термолитических превращений гетарено[e]пиррол-2,3-дионов дополнят экспериментальную базу химических и околохимических наук. – Препаративные методы синтеза новых ангулярных производных хиноксалина - гетарено[1,2-a]хиноксалинов. – Препаративные методы синтеза гетероциклических ансамблей на основе хиноксалина - 3-гетерилхиноксалинов. – Синтез библиотек новых гетероциклических соединений, в том числе структурных аналогов различных природных и синтетических биологически активных соединений. – Новые антибактериальные соединения. Отбор перспективных соединений (хитов) различных классов и изучение токсичности отобранных соединений, что расширит ряд доступных потенциальных лекарственных препаратов для фармакологов и медиков. Выявление взаимосвязи проявления активности отобранных соединений с особенностями их химической структуры, что внесет существенный вклад в существующие теории соотношений «структура-свойство». – Патентная защита новых методов синтеза и соединений, проявляющих наибольшую антибактериальную активность и перспективных для внедрения в медицинскую практику. Таким образом, в результате реализации проекта будут получены данные, несущие весомый вклад в фундаментальную теоретическую науку, а также будут разработаны эффективные препаративные методы синтеза антибактериальных соединений, несущие прикладной характер.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Реакции перехвата ацилимидоилкетена, содержащего хиноксалиновый фрагмент –ацилхиноксалинилкетена, представляют собой удобный способ аннелирования хиноксалинового ядра разнообразными гетероциклами. Синтетический потенциал этого превращения изучен мало. Пирролохиноксалинтрионы, способные генерировать ацилхиноксалинилкетены, обладают большим синтетическим потенциалом, методы их синтеза позволяют получать эти соединения в широком диапазоне варьируемых заместителей. Для реализации проекта были наработаны известные 3-ароил-, 3-ацил- и 3-алкоксикарбонил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы, а также разработаны синтетические подходы к ранее недоступным 5-фенил-3-циннамоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам, 3-ароил-5-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам, 3-алкоксикарбонил-5-метилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам. Изучены закономерности термического декарбонилирования пирролохноксалинтрионов методом синхронного термического анализа. Для всех наработанных соединений были определены температура начала декарбонилирования, экстраполированная температура начала декарбонилирования, температура пика декарбонилирования и температура окончания декарбонилирования. Декарбонилирование всех исследованных соединений в условиях отсутствия перехватчика протекало по схеме – димеризация ацилхиноксалинилкетенов, с последующим [1,3]-ацилотропным сдвигом. Впервые обнаружена возможность димеризации ацилхиноксалинилкетенов, с последующим [1,3]-ацилотропным сдвигом для кетенов, содержащих алкоксикарбонильный заместитель. Исследовано взаимодействие синтезированных пирролохиноксалинтрионов с основаниями Шиффа в условиях термолиза. Используя данные, полученные с помощью СТА, мы разработали метод синтеза ранее недоступных пиримидохиноксалинов в условиях solvent-free (без растворителя). Продукты синтеза выделяются простой перекристаллизацией без использования колоночной хроматографии. Попытки перехвата исследуемых кетенов под действием циклогексанона привели к неожиданным результатам. Было обнаружено, что исходные пирролохиноксалинтрионы реагируют с циклогексаноном до начала термического декарбонилирования с образованием продуктов альдольной конденсации. Описанная реакция представляет собой редкий пример диастереоселективной альдольной конденсации, протекающей в мягких условиях без использования катализатора. Было исследовано взаимодействие термически генерируемых ацилхиноксалинилкетенов с дициклогексилкарбодиимидом. Результат этого взаимодействия также был неожиданным. Оказалось, что в зависимости от природы заместителя можно селективно получать как продукты перехвата, задействующие аза-диеновый фрагмент ацилхиноксалинилкетенов, так и продукты перехвата, задействующие окса-диеновый фрагмент. Структура всех новых синтезированных соединений подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектроскопии), а также данными РСА. Был проведен скриннинг рядов синтезированных соединений. Обнаружены соединения, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении микроорганизмов St. аureus, E. coli, Mycobacterium Avium. Проведен молекулярный докинг с помощью программы GOLD (CSD-Discovery) всех синтезированных соединений в 50 мишеней микобактерии туберкулеза Mycobactérium tuberculósis. По результатам докинга отбираются соединения для углубленных испытания на наличие противотуберкулезной активности in vitro. Кроме испытаний противомикробной активности, были проведены исследования антигипоксической активности на моделях нормобарической и гемической гипоксии с гиперкапнией. Обнаружены соединения, обладающие антигипоксической активностью выше, чем у препаратов сравнения. Соединения, показавшие лучшую антигипоксическую активность, также оказались весьма активными против Mycobacterium Avium.

 

Публикации

1. А.Н. Масливец, С.О. Касаткина, Е.Е. Степанова, Р.Р. Махмудов Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов -, - (год публикации - ).

2. А.Н. Масливец, С.О. Касаткина, Е.Е. Степанова, С.Ю. Баландина Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов -, - (год публикации - ).

3. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Масливец А.Н. Термолитическое взаимодействие 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с основаниями Шиффа Материалы V Всероссийской конференции с международным участием “Енамины в органическом синтезе” (Синтез и биологическая активность азотсодержащих соединений), посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.С. Шкляева (1917–2003), стр.46 (год публикации - 2017).

4. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. 4-Ацил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионы, получаемые взаимодействием ацил(хиноксалин-2-ил)кетенов с основаниями Шиффа, и их антигипоксическая активность Материалы международной научной конференции «От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: развитие химии за 100 лет», посвященная 100-летию кафедры органической химии ПГУ, стр. 128-131 (год публикации - 2018).

5. Решетов В.П., Степанова Е.Е., Баландина С.Ю., Масливец А.Н. Синтез (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклогексил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов и их противомикробная активность Материалы V Молодежной всероссийской школы-конференции «Современные аспекты химии», стр. 173 (год публикации - 2018).

6. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Термический анализ 3-ацил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов Материалы V Молодежной всероссийской школы-конференции «Современные аспекты химии», стр. 179-180 (год публикации - 2018).


Аннотация результатов, полученных в 2018 году
За второй год реализации проекта нами был существенно расширен ряд доступных пирролохиноксалинтрионов за счет разработки простого и удобного метода N1-алкилирования хиноксалинонов (гетероциклических енаминов, ацилированием которых получают пирролохиноксалинтрионы). Ацилирование наработанных N1-алкилзамещенных гетероциклических енаминов оксалилхлоридом дало неожиданные результаты. Вместо ожидаемых пирролохиноксалинтрионов были выделены их аддукты с хлороводородом (образующиеся пирролохиноксалинтрионы вступали в реакцию нуклеофильного присоединения с хлороводородом, выделяющимся при ацилировании оксалилхлоридом). Методом синхронного термического анализа с применением масс-спектрометрии (СТА-МС) было установлено, что при нагревании до определенных температур этих аддуктов сначала происходит отщепление хлороводорода и образование целевых пирролохиноксалинтрионов, которые при дальнейшем нагревании декарбонилируют. С помощью этих данных удалось подобрать метод синтеза и выделения чистых пирролохиноксалинтрионов без хлороводородных аддуктов. Оптимизированы условия синтеза нового димера (обнаруженного на первом году реализации проекта). Исследовано взаимодействие термически генерируемых ацилхиноксалинилкетенов с карбодиимидами. Обнаружено, что в зависимости от природы заместителя в пирролохиноксалинтрионе можно селективно получать как продукты перехвата, задействующие аза-диеновый фрагмент ацилхиноксалинилкетенов, так и продукты перехвата, задействующие окса-диеновый фрагмент. Используя данные, полученные с помощью СТА-МС о термическом декарбонилировании пирролохиноксалинтрионов, мы разработали региодивергентный метод синтеза ранее недоступных хиноксалинилоксазинов и пиримидохиноксалинов в условиях solvent-free (без растворителя). Продукты синтеза выделяются простой перекристаллизацией без использования колоночной хроматографии. Установлено, что пирролохиноксалинтрионы не реагируют с ароматическими нитрилами ни в условиях до термолиза ни в условиях термолиза. Однако вовлечение в исследуемое взаимодействие замещенных цианамидов привело к интересным результатам. Оказалось, что пирролохиноксалинтрионы вступают в реакцию Дильса-Альдера с замещенными цианамидами, с образованием циклоаддуктов по системе сопряженных связей C=C–C=O. Это первый пример вовлечения гетарено[e]пирролдионов в реакцию Дильса-Альдера с гетеродиенофилами. Методом СТА-МС было изучено термическое поведение синтезированных циклоаддуктов пирролохиноксалинтрионов с цианамидами. Было установлено, что при нагревании их до температур выше 230°С в них начинается декарбонилирование. С использованием этих данных нами было исследовано их термическое поведение. Оказалось, что при нагревании циклоаддуктов пирролохиноксалинтрионов с цианамидами происходит ретро реакция Дильса-Альдера, с образованием замещенного цианамида и пирролохиноксалинтрионов, которые в этих условиях нестабильны и сразу же подвергаются декарбонилированию с образованием кетенов, которые вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с замещенными цианамидами, образовавшимися в ретро-реакции Дильса-Альдера, в результате чего получаются недоступные другими методами хиноксалинилоксазины. Взаимодействием хиноксалинилоксазинов с ацетатом аммония получены пиримидинилхиноксалины. Пиримидохиноксалины являются труднодоступной гетероциклический системой впервые синтезированной и описанной в ходе реализации этого проекта, с целью получения легкодериватизируемых производных этой гетероциклической системы нами было проведено декарбоксилирование алкоксикарбонилзамещенных представителей этого ряда. В результате были получены пиримидохиноксалины, содержащие легкофункционализируемый CH-фрагмент. Структура всех новых синтезированных в ходе реализации проекта соединений подтверждена спектральными данными (ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С спектроскопии), а также данными РСА. Был проведен скриннинг рядов соединений. Обнаружены соединения, обладающие выраженной ингибирующей активностью в отношении микроорганизмов St. аureus, E. coli, M. Tuberculosis.

 

Публикации

1. А.Н. Масливец, С.О. Касаткина, Е.Е. Степанова, Р.Р. Махмудов Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов -, 2676682 (выдан 10.01.2019, бюл. №1) (год публикации - ).

2. А.Н. Масливец, С.О. Касаткина, Е.Е. Степанова, С.Ю. Баландина Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов -, 2665060 (выдан 28.08.2018, бюл. № 25) (год публикации - ).

3. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Баландина С.Ю., Масливец А.Н. Синтез и оценка туберкулостатической активности продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом в условиях термолиза Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С. 36-37 (год публикации - 2019).

4. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Synthesis of pyrimido[1,6-a]quinoxalines via intermolecular trapping of thermally generated acyl(quinoxalin-2-yl)ketenes by Schiff bases Beilstein Journal of Organic Chemistry, том 14, стр. 1734–1742 (год публикации - 2018).

5. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Масливец А.Н. Взаимодействие 3-ацилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с диенофилами в условиях термолиза Материалы VI Всероссийской конференции с международным участием «Техническая химия. От теории к практике», - (год публикации - 2019).

6. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез и антиноцицептивная активность 4-ацил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова", С. 35-36 (год публикации - 2019).

7. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез и фармакологическое исследование 5-(хиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов на наличие антигипоксической активности Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С.39-40 (год публикации - 2019).

8. Касаткина С.О., Степанова Е.Е., Мокрушин И.Г., Масливец А.Н. Синтез и термический анализ 3-ацил-5-метилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов Материалы всероссийской научной конференции с международным участием "Поликарбонильные соединения", посвященной 85-летию Ю.С.Андрейчикова, С. 37-38 (год публикации - 2019).

9. Степанова Е.Е., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Reaction of Acylpyruvic Acids and Their Esters with N-(2-Aminophenyl)acetamide Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 55, №3,pp.402-405 (год публикации - 2019).

10. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Аладина М.А., Баландина С.Ю., Махмудов Р.Р., Масливец А.Н. Синтез биологически активных веществ на основе реакций циклоприсоединения гетарено[e]пиррол-2,3-дионов Сборник тезисов V Всероссийской с международным участием конференции по органической химии «Новые направления в химии гетероциклических соединений», стр. 148 (год публикации - 2018).

11. Степанова Е.Е., Касаткина С.О., Дмитриев М.В., Масливец А.Н. Diversity-Oriented Synthesis via Catalyst-Free Addition of Ketones to [e]-Fused 1H-Pyrrole-2,3-diones Synthesis, Том 50 (год публикации - 2018).


Возможность практического использования результатов
Результаты исследования могут быть использованы в различных госпрограммах, таких как «Фарма 2030», и привлекать частный капитал в фармацевтическую сферу (поскольку в результате проекта были обнаружены ряды соединений, обладающих выраженной противомикробной активностью (в том числе M.Tuberculosis, социально-значимые заболевания), а также рядом других полезных фармакологических свойств). Полученные результаты несут важный вклад в фундаментальную теорию реакционной способности ацилимидоилкетенов и могут быть использованы в спецкурсах образовательных программ студентов, обучающихся органической химии. Разработанные препаративные процедуры могут быть использованы на предприятиях, работающих в области органического синтеза. Проект имеет как практическую (найдены новые классы биологически активных соединений, разработаны новые методы синтеза неизвестных ранее классов гетероциклов) так и теоретическую значимость (получены данные о реакционной способности высокореакционноспособных интермедиатов, исследовано термическое поведение новых представителей полигетероциклов). Кроме того, особо стоит отметить, что синтетические методы, разработанные в ходе проекта, выгодны в экологическом и экономическом планах. Так сырьем служат легкодоступные продукты крупнотоннажной химии, выделение продуктов ведется без использования колоночной хроматографии (экономия растворителей, не надо использовать силикагель, нет затрат на концентрирование продуктов и регенерирование растворителей), выходы целевых продуктов высокие (75% и выше), синтезы, основанные на термолизе, протекают в условиях без использования растворителей.