КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 18-13-00238

НазваниеНовый тип реакционной способности непредельных нитросоединений как синтетическая платформа для получения новых гетероциклических систем.

РуководительАксенов Александр Викторович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет", Ставропольский край

Период выполнения при поддержке РНФ

2018 г. - 2020 г.

Конкурс№28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы, 4-хинолоны, алкалоиды, биологическая активность, множественная лекарственная устойчивость, ПФК, перегруппировки ,каскадные трансформации, "умные" реакционные среды.

Код ГРНТИ31.21.00

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Онкологические заболевания являются основной причиной ненасильственной смертности в развитых странах и одной из основных причин в развивающихся странах. Так, в России смертность от онкологических заболеваний составляет порядка 15% всех случаев, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Поздняя диагностика, наряду с высокой агрессивностью злокачественных образований приводят к тому, что лишь 52% пациентов переходят за 5 летний рубеж. Индукция апоптоза является естественным механизмом уничтожения клеток при появлении мутаций, и на ней основаны многие классические противораковые препараты. Различные типы опухолей, такие как глиома, меланома, карцинома легких и другие, имеют природную устойчивость к индукции апоптоза, по этой причине данный механизм действия не может быть основным подходом для борьбы с данными заболеваниями. Кроме того, опухолевые клетки быстро вырабатывают устойчивость к применяемой терапии, что в конечном итоге приводит к появлению множественной лекарственной устойчивости, когда клетки не реагируют на большинство применяемых препаратов. Особенно сильной устойчивостью обладают клетки метастаз. Метастазы являются причиной 90% всех летальных случаев. Таким образом, поиск новых препаратов, особенно действующих на нестандартные мишени чрезвычайно необходим, поскольку позволяет увеличить шансы на выздоровление в тяжелых случаях или при возникновении рецидива. Создание новых классов лекарственных препаратов является актуальной задачей, в решение которой вовлечено значительное число научных коллективов. Особое место занимает поиск новых молекулярных каркасов для поиска противоопухолевых препаратов и более эффективных путей синтеза уже известных структур с противораковой активностью. Именно поиску таких соединений в сочетании с развитием методологии, включающей дизайн “умных реакционных сред”, которая успешно развивается в нашей лаборатории, посвящен этот проект. Эти методологии включают недавно открытую нами, но малоизученную реакцию нитроалкенов с индолами в присутствии фосфористой кислоты, приводящую к 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилам. В качестве промежуточных в этой реакции выступают 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Такая реакция представляет новый тип реакционной способности алифатических непредельных нитросоединений. Детальному исследованию данного превращения будет посвящена первая часть проекта. Также мы попытаемся выяснить ее область применения для замыкания изооксазольного цикла с различными соединениями: гетероциклами, кетонами, енаминами и т.д. После чего, будут изучены превращения 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], в результате реакций восстановления, а также перегруппировки, протекающие в присутствии дополнительных стратегически размещенных функциональных групп, и другие. Предполагается изучить превращения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, в частности, реакции раскрытия цикла, восстановления с перегруппировкой и другие. Это позволит разработать быстрые и эффективные методы синтеза различных производных индола, а, возможно, и хинолина, обладающих высокой противораковой активностью. В рамках проекта будут реализованы новые подходы к получению индолов, способных подвергаться превращениям в фосфористой кислоте, в частности путем нуклеофильного присоединения по кратной связи различных реагентов с активной метиленовой группой: алкилазины, азолы, кетоны, нитросоединения и другие. Применение этого подхода позволит легко получить ряд интересных соединений, малодоступных традиционными методами. Указанный подход позволит сконструировать новые гетеросистемы с сочетанием функциональных заместителей и фармакофорных группировок, необходимым для дизайна противораковых лекарств. Учитывая перспективную высокую биологическую активность соединений, которые могут быть получены в ходе выполнения проекта, планируется осуществить их биологические испытания.

Ожидаемые результаты
В рамках реализуемого проекта будет изучена вариативность реакций 2-арилиндолов с нитроолефинами и нитроалканами. Это позволит, варьируя параметрами среды, в данном случае ПФК, найти ряд направлений превращений этих реагентов. По каждому из возможных направлений реакции предполагается оптимизировать высокоселективную и эффективную методику синтеза. Данная методика будет использована для генерирования библиотек соответствующих структур, которые будут использованы для первичного скрининга биоактивности. Ожидается, что полученные в ходе данного исследования продукты будут структурно родственны ряду известных биологически активных соединений и будут представлять несомненный интерес с точки зрения поиска новых лекарственных препаратов. По результатам такого скрининга будут определены направления дальнейших структурных модификаций, синтезированы библиотеки второго и третьего поколений и созданы препараты с конкурентоспособным фармацевтическим профилем, пригодные для клинических испытаний. Постановка задачи разработки вариативного синтеза совершенно оригинальна, беспрецедентна, и на данный момент не имеет аналогов в мировой науке. Решение этой задачи неразрывно связано с поиском новых реагентов или новых, порой неожиданных комбинаций известных. В этом аспекте неослабевающий интерес на протяжении нескольких десятилетий прикован к предельным и непредельным алифатическим нитросоединениям. В частности, примером такой вариативности может служить найденное недавно принципиально новое направление реакции непредельных нитросоединений – замыкание изооксазольного цикла в реакции с индолами и фосфористой кислотой. В ходе выполнения проекта предполагается выяснить какие субстраты могут применяться в этой реакции и какие изооксазолы могут быть получены. Определяются направления дальнейших превращений (изомеризаций) изооксазолов. В том числе и в присутствие различных реагентов. Будет изучено направление реакций непредельных нитросоединений в фосфорных кислотах в присутствии окислительных реагентов. Также, мы исследуем направление реакций 2-замещенных индолов и родственных соединений с нитроалканами в фосфористой и полифосфорных кислотах. Предполагается найти ряд оригинальных подходов к синтезу производных индола, пиридина, хинолонов, изоксазолов, в том числе аналогов природных алкалоидов. Полученные соединения будут интересны с позиции биологической активности. Будут проведены испытания полученных соединений. Результаты выполнения проекта будут опубликованы в виде серии статей в журналах, рецензируемых в Web of Science и Scopus, таких как: Organic and Biomolecular Chemistry, Eur.J.Org.Chem., Tetrahedron, Beilstein Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron Letters, Synthesis, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Журнал органической химии (Russ.J.Org.Chem.).Organic and Biomolecular Chemistry, Eur.J.Org.Chem., Tetrahedron, Beilstein Journal of Organic Chemistry, Tetrahedron Letters, Synthesis, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Журнал органической химии (Russ.J.Org.Chem.).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовых кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами соединениям. Эти аналоги включают как непосредственно гидроксамовые кислоты, так и некоторые циклические производные. К ним относятся 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], которые не только структурно похожи на гидроксамовые кислоты, но и являются аналогами природных соединений, потому интересны с точки зрения биологической активности. Потому первый этап проекта был посвящен разработке методов синтеза этих соединений на основе открытой нами реакции индолов с непредельными нитросоединениями в муравьиной или уксусной кислоте в присутствии сильных кислот: серной, фосфорной, фосфористой. Установлен механизм этого превращения, осуществлена оптимизация. В ходе оптимизации было установлено, что вторым продуктом этой реакции в таких растворителях как спирт, моноглим, тетрагидрофуран, ДМФА, ацетонитрил является нитросоединение – продукт присоединения по Михаэлю непредельного нитросоединения к индолу. Причем, в спирте, диметоксиэтане, ТГФ нитросоединение – вообще единственный продукт. Оптимальным растворителем являются муравьиная и уксусная кислоты. Исследовалось влияние кислот. Оказалось, что в трифторуксусной и муравьиной кислоте основным продуктом является нитросоединение. В фосфористой, фосфорной и серной кислоте в муравьиной кислоте основным продуктом являются 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Причем в случае серной кислоты необходимо уменьшить ее количество по отношению к муравьиной или уксусной (150 мг на 500 мг муравьиной кислоты). В случае с серной кислоты нет ограничения на бета-замещенные нитростиролы, как это наблюдается в фосфористой кислоте. Оказалось, что можно реализовать как one pot процесс синтетическую последовательность: реакция Фишера-образование спирооксазолов, используя серную кислоту в уксусной. Увеличение температуры реакции индолов с нитростиролами в фосфористой кислоте приводит к образованию производных индоксила. Была проведена оптимизация, в ходе которой установлено, что оптимальным для одностадийного процесса является использование фосфористой кислоты в этилацетате или в уксусной кислоте, или в муравьиной. Следует отметить, что в спирте, диметоксиэтане, ТГФ, ДМФА основным, а часто и единственным продуктом является нитросоединение – продукт присоединения по Михаэлю. Ключевой стадией перегруппировки является 1,2-сдвиг и перегруппировка Бекмана. В случае индолов с заместителями на атоме азота реакция протекает значительно трудней и ее нельзя остановить на стадии 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов]. Еще одной задача проекта, которую предстоит решать на последующих этапах – исследование раскрытия цикла в циклопропанах при взаимодействии с индолами в присутствие фосфорных кислот, с целью получения аналогов индолиларилацетогидроксамовых кислот, которые будут обладать большей противораковой активностью. Как мы объясняли в исходной заявке, до начала этих работ не исследовалась длина линкера. Поэтому были разработаны методы получения исходных соединений для 2 и 3 этапов – циклопропанов, содержащих амидную и цианогруппу. В основе метода лежит медь-катализированное прямое присоединение реагентов Гриньяра к напряженной C = C-связи циклопропена-3-карбоксамидов. Было продемонстрировано, что амидная функция служит в качестве хорошей направляющей группы, осуществляющей высокоэффективный контроль диастереоселективности присоединения, включая стереоселективность последующего электрофильного присоединения прохиральных альдегидов. Биологические испытания полученных веществ пока не дали значительного результата. Было найдено несколько веществ с микромолярной активностью. Биологические испытания полученных соединений позволят выявить вещества с высокой антираковой активностью. Были выполнены все запланированные работы, включая подготовительные для следующих этапов. По результатам выполнения 1 этапа опубликовано 3 статьи в журналах Q1.

Публикации

1. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Хамраев В.Ф., Рубин М.А. Nitrostyrenes as 1,4-CCNO-dipoles: diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles. Chemical Communications, 94, 54, 13260-13263 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1039/c8cc07451h

2. Масливец В.А., Фролова Л.В., Роджерс С.,Масливец А.А., Рубина М., Рубин М.А. Metal-Templated Assembly of Cyclopropane-Fused Diazepanones and Diazecanones via exo-trig Nucleophilic Cyclization of Cyclopropenes with Tethered Carbamates Journal of Organic Chemistry, 22, 83, 13743−13753 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b02062

3. Эдвардс Э., Рубин М.А. Directed Cu(I)-Catalyzed Carbomagnesiation of 1‑Arylcycloprop-2-ene-1-carboxamides En Route to Densely Substituted Functionalized Cyclopropanes Journal of Organic Chemistry, 15, 83, 8426−8448 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acs.joc.8b01063

4. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В. ПРИМЕНЕНИЕ "УМНЫХ" РЕАКЦИОННЫХ СРЕД В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: материалы Междунар. науч. конф., посвящ. 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ / отв. за выпуск С. Б. Лавриков; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2018. – 259 с., 14 (год публикации - 2018)

5. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. REACTIONS OF NITROOLEFINES WITH INDOLES IN THE PRESENCE OF PHOSPHORUS (III) COMPOUNDS "Balticum Organicum Syntheticum". International Conference on Organic Synthesis. Program and abstracts. Tallin, Estonia, July 1-4, 2018, 39 (год публикации - 2018)

6. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Хамраев В.Ф., Рубин М.А. Синтез соединений с высокой биологической активностью на основе нового типа реакционной способности алифатических нитросоединений Научная конференция грантодержателей РНФ "Современные тенденции в химии, биологии, медицине. От молекулы к лекарству." (Казань, 2018). Тезисы докладов. -Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН, 2018, 121с., 19 (год публикации - 2018)

7. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Хамраев В.Ф., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Аксенова И.В. НОВЫЙ ТИП РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ КАК СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ V-я Всероссийская с международным участием конференция по органической химии (Владикавказ, 2018). Тезисы докладов. - Ставрополь: СКФУ, 2018., 46 (год публикации - 2018)

8. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Хамраев В.Ф., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Аксенова И.В. НОВЫЙ ТИП РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ КАК СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 205 с., 4 (год публикации - 2018)

9. Аксенов Д.А., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Рубин М.А. ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИЙ ИНДОЛОВ И НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ В ПРИСУТСТВИИ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 205 с., 5 (год публикации - 2018)

10. Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенов А.В., Рубин М.А. РЕАКЦИИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ С ИНДОЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА V-я Всероссийская с международным участием конференция по органической химии (Владикавказ, 2018). Тезисы докладов. - Ставрополь: СКФУ, 2018., 168 (год публикации - 2018)

11. Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Аксенов А.В. ПРЯМОЙ МЕТОД СИНТЕЗА 2-(3-ОКСОИНДОЛИН-2-ИЛ)АЦЕТОНИТРИЛОВ В СРЕДЕ H3PO3 Современные аспекты химии: материалы V молодежной школы-конференции / отв. за вып. П. А. Топанов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2018 – 273с., 101 (год публикации - 2018)

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовых кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогич-ным, недоступным традиционными способами соединениям. Эти аналоги включают как непосредственно гидроксамовые кислоты, так и некоторые циклические производные. К ним относятся 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], которые не только структурно похожи на гидроксамовые кислоты, но и являются аналогами природных соединений, потому интересны с точки зрения биологической активности. Потому второй этап проекта был посвящен разработке методов синтеза подобных соединений. В ходе выполнения данного этапа проекта было продолжено детальное исследование механизма реакции индолов с нитростиролами в присутствие фосфористой кислоты и других сильных кислот (серная, фосфорная), которая как было установлено с высоким выходом приводит образованию к 4'H-спиро[индол-3,5'изоксазолов]. Создано несколько модификаций этой реакции, включая метод на основе индолилнитроэтанов, который использует последовательность депротонирование – реакцию с Н3РО3. Другая модификация, которую мы разработали в ходе выполнения этого этапа, включает присоединение реактивов Гриньяра к индолилнитроэтенам и последующую обработку фосфористой кислотой. Разработан метод синтеза широкого спектра таких соединении. Проведены их биологические испытания, определены соединения с высокой биологической активностью. Найдено соединение, вызывающее дифференциацию пораженных нейробластомой клеток. Разработаны два подхода к синтезу 2-(3-оксоиндол-2-ил)ацетонитрилов. Первый, включает катализируемую основаниями перегруппировку 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], второй прямой метод, включающий катализируемую кислотой спироцикли-зацию индолов с нитроалкенами с последующей изомеризацией полученных спиранов без очистки в нитрилы действием триэтиламина в этаноле с высоким выходом. Реализована необычная перегруппировка индолилнитроэтанов в 2-(3-оксоиндол-2-ил)ацетонитрилы. Разработаны подходы к синтезу 2-(3-оксобензофуран-2-ил)ацетонитрилов и 2-(3-оксобензотиафен-2-ил)ацетонитрилов. Разработан метод синтеза изоксазолов, содержащих пиридильный заместитель. Разработан метод получения 3-арил-2-цианометилиндолов основанный на прямом введении цианоалкильной группы в положение 2 индола с миграцией арильного заместителя. Были выполнены все запланированные работы, включая подготовительные для следующих этапов. По результатам выполнения 1 этапа опубликовано 2 статьи в журналах Q1, подготовлена и принята в печать еще одна.

Публикации

1. А. В. Аксенов, Д. А Аксенов, Н. А. Арутюнов, Н.А Аксенов, Е. В. Александрова, З. Жао, Л.Ду, А. Корниенко, М. Рубин Synthesis of Spiro[indole-3,5′-isoxazoles] with Anticancer Activity via a Formal [4 + 1]-Spirocyclization of Nitroalkenes to Indoles Journal of Organic Chemistry, 84, 7123−7137 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b00808

2. А.В. Аксенов, Д.А. Аксенов, Н.А. Аксенов, Е.В. Александрова, М.А. Рубин Preparation of Stereodefined 2‑(3-Oxoindolin-2-yl)-2-Arylacetonitriles via One-Pot Reaction of Indoles with Nitroalkenes Journal of Organic Chemistry, 84, 12420−12429 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b01874

3. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М. РЕАКЦИЯ НИТРОАЛКЕНОВ С ИНДОЛАМИ - ПУТЬ К СПИРО[ИНДОЛ-3,5'-ИЗООКСАЗОЛАМ] ОБЛАДАЮЩИМ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Сборник тезисов докладов XX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, С. 58 (год публикации - 2019)

4. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А, Аксенова И.В. Применение "умных" реакционных сред в синтезе биологическиактивных соединений Тезисы докладов VI–й Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Ю. С. Клячкина «Техническая химия. От теории к практике», Пермь: Институт технической химии УрО РАН., с. 78 (год публикации - 2019)

5. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. Synthesis of substances with high anti-cancer and anti-parasitic activity based on a new type of reactivity of aliphatic nitro compounds 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with international par-ticipants. MedChem Russia, Abstract book – Ekaterinburg, P. 8 (год публикации - 2019)

6. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. NITROCOMPOUNDS AS A SYNTHETIC PLATFORM FOR OBTAINING OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS Book of abstracts Markovnikov congress of organic chemistry Moscow-Kasan, P. 66 (год публикации - 2019)

7. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. Unusual result of Michael addition of indoles to nitrostyrenes Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с, P. 34. (год публикации - 2019)

8. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОРАКОВОЙ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ НОВОГО ТИПА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем : Всероссийская конференция, Москва, 23–25 октября 2019 : Сборник трудов / Отв. ред. М.П. Егоров, В.А. Тартаковский, С.Г. Злотин. – Москва : МАКС Пресс, C. 22 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.29003/m714.aks-2019/22-23

9. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Александрова Е.В., Кузьминов И.К., Аксенов А.В., Аксенова И.В. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ [4 + 1] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ ИНДОЛОВ В РЕАКЦИИ С НЕПРЕДЕЛНЫМИ НИТРОСОЕДИНЕНИЯМИ. Сборник тезисов докладов XX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, С. 114 (год публикации - 2019)

10. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Горобец К.А., Аксенов А.В. ПОВЕДЕНИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ В РЕАКЦИЯХ С ИНДОЛАМИ В ПФК В ПРИСУТСТВИИ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем : Всероссийская конференция, Москва, 23–25 октября 2019 : Сборник трудов / Отв. ред. М.П. Егоров, В.А. Тартаковский, С.Г. Злотин. – Москва : МАКС Пресс, С. 178-179 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.29003/m746.aks-2019/178-179

11. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Рубачева А.А., Горобец К.А., Аксенов А.В. Unsaturated nitro compounds in reactions with idols in the presence of trivalent phosphorus compounds Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с., P. 93 (год публикации - 2019)

12. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Рубачева А.А., Горобец К.А., Аксенов А.В. BEHAVIOR OF UNSATURATED NITRO COMPOUNDS IN REACTIONS WITH INDOLES IN PPA IN THE PRESENCE OF TRIVALENT PHOSPHORUS. Book of abstracts Markovnikov congress of organic chemistry Moscow-Kasan, - (год публикации - 2019)

13. Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М., Аксенов Д.А., Аксенов А.В. Unexpected diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles in reaction with nitrostyrenes in the presence of trivalent phosphorus compounds Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с., P. 95 (год публикации - 2019)

14. Д.А. Аксенов, Н.А. Аксенов, M. Рубин, А.А. Рубачева, К.А. Горобец, А.В. Аксенов НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ НИТРОСОЕДИНЕНИЯ В РЕАКЦИЯХ С ИНДОЛАМИ в ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА. Сборник тезисов научной конференции «Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней», школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: традиции и современность». Красновидово 18-21 января 2019 года. – М:МГУ. – 2019, С. 32. (год публикации - 2019)

15. - Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" База данных, содержащая сведения о результативности деятельности, - (год публикации - )

16. - Открыты уникальные аналоги природных аминокислот Биотех 2030 (biotech2030.ru), - (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2020 году
Разработка синтетических подходов к аналогам алкалоидов, содержащих индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Недавно мы сообщили о перспективности для исследования противоопухолевой активности 2-арил-2-(3-индолил) ацетогидроксамовых кислот, которые продемонстрировали значительную активность против глиомы, меланомы, рака пищевода и многих других клеточных линий рака, внутренне устойчивых к индукции апоптоза и плохо реагирующих на лечение традиционными проапоптозными препаратами. Расширяя поиск, мы столкнулись с необходимостью разработать новые подходы к аналогичным, недоступным традиционными способами соединениям. Эти аналоги включают как непосредственно гидроксамовые кислоты, так и некоторые циклические производные. К ним относятся 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], которые не только структурно похожи на гидроксамовые кислоты, но и являются аналогами природных соединений, потому интересны с точки зрения биологической активности. Потому третий этап проекта был посвящен разработке методов синтеза подобных соединений. В ходе выполнения данного этапа проекта было продолжено детальное исследование механизма реакции нитровинилиндолов реактивами Гриньяра, которая как было установлено с высоким выходом приводит образованию к 4'H-спиро[индол-3,5'изоксазолов]. Создано несколько модификаций этой реакции, включая метод на основе индолилнитроэтанов, который использует последовательность депротонирование – реакцию с Н3РО3. В ходе выполнения данного этапа удалось разработать новый общий подход к синтезу изоксазолов, содержащих гетероциклический заместитель в положении 5 изоксазола. Удалось разработать метод синтеза индолилацетамидов основанный на восстановлении 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов] боргидридом натрия в спирте. Показана возможность замыкания изоксазольного цикла. В частности, для реализации раскрытия циклопропанового цикла использовались магниевые производные индолов. Разработан метод синтеза индолилпропиогидроксамовых кислот путем раскрытия цикла в нитроциклопропанах. Также были получены и испытаны новые индолилацетогидроксамовые кислоты. Были разработаны новые подходы к индолилацетогидроксамовым кислотам, которые недоступны другим способом, а к ряду аналогов природных соединений путем реакции индолов с нитроалеками в фосфорных кислотах в присутствии окислителя – перекиси водорода. Разработан метод аминирования индолов, основанный на реакции индолов с азидом натрия в ПФК. Продукты реакции аминирования вовлечены в каскадные превращения. По результатам выполнения этапа опубликовано 2 статьи в журналах Q1, подготовлена и принята в печать еще одна.

Публикации

1. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Скоморохов А.А., Александрова Е.В., Рубин М. Preparation of Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard Conjugate Addition/Spirocyclization Sequence RSC Advances, - (год публикации - 2020)

2. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Скоморохов А.А., Александрова Е.В., Рубин М. Preparation of Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard Conjugate Addition/Spirocyclization Sequence RSC Advances, 11, 1783 (год публикации - 2021) https://doi.org/10.1039/D0RA10219A

3. Сегат Г. Ц., Морейра К.Г., Сантос Е. К., Хеллер М., Щванке Р. К., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Корниенко А., Маркон Р., Каликсто Д.Б. A new series of acetohydroxamates shows in vitro and in vivo anticancer activity against melanoma Investigational New Drugs, 38 (4), pp. 977–989 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.1007/s10637-019-00849-6

4. Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Овчаров С.Н., Аксенов Д.А., Рубин М.А. Electrophilically Activated Nitroalkanes in Reactions With Carbon Based Nucleophiles Frontiers in Chemistry, 8:77 (год публикации - 2020) https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00077

5. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова Д.С., Рубин М.А. СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОРАКОВОЙ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ НОВОГО ТИПА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2020., C. 6. (год публикации - 2020)

6. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. НЕСТАНДАРТНЫЕ СПОСОБЫ АКТИВАЦИИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, М:МГУ, С. 15. (год публикации - 2020)

7. Аксенов Д.А., Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М., Аксенов А.В. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ФОРМАЛЬНОЕ [4 + 1] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ ИНДОЛОВ В РЕАКЦИИ С НИТРОСТИРОЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Сборник тезисов всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, М:МГУ, C.29 (год публикации - 2020)

Возможность практического использования результатов
В ходе выполнения проекта найдено несколько соединений обладающих высокой противоопухалевой активностью.