Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе исследования идентифицированы пути развития гипокортикостероидного состояния. Первый путь характерен для высоко интенсивного режима ОСГ. Этот механизм связан с инволюцией надпочечников и как следствие с угнетением стероидогенеза. Данные, в которых продемонстрирована способность антагониста IL-1β анакинры и ингибитора iNOS S метилтиоизомочевины предупреждать типичные для этого режима хронического стресса угнетение стероидогенеза надпочечников, подтверждает исходную гипотезу о том, что угнетение активности 11β гидроксилазы имеет цитокин-зависимый характер и реализуется за счет активации iNOS. При умеренном режиме развитие гипокортикостероидемии идет путем активации изоформ CYP3A. При режиме низкой интенсивности, реализуется другой механизм развития гипокорикостероидемии связанный с активацией 11βHSD пути тканевого обмена глюкокортикоидов. Таким образом, особенности режима стрессирования влияют на пути развития гипокортикостероидемии на заключительном этапе исследования. В ходе исследования идентифицирован один из множества механизмов, задействованных в развитии поведенческих расстройств при гипокортикоидном состоянии. Хотя детали его еще не расшифрованы, но ключевым звеном является глюкокортикоид-зависимое снижение активности МАО-А в различных сегментах головного мозга( префронтальная кора, гиппокамп, миндалина), сопровождающееся изменением моноаминов нейротрансмиттеров в различных регионов головного мозга. Все режимы стресса характеризуются наличием повреждений внутренних органов. Наиболее высокий уровень эрозий в желудке наблюдался при высоко интенсивном режиме, наиболее низкий при ультранизком. Установлены обратные корреляционные зависимости между уровнем кортикостерона и количества эрозивных поражений желудка. Наиболее выраженные нарушения сосудистого тонуса также наблюдались при высокоинтенсивном режиме, для которого отмечено снижение сосудистого тонуса. Также обнаружено наличие воспалительного поражения печени и почек. Базируясь на величине индекса тревожности и реакции замирания для всех режимах стресса было получено разделение стрессированных животных на восприимчивых и устойчивых к ПТСР. Наиболее высокая доля восприимчивых к ПТСР животным была обнаружена для высокоинтенсивного режима ПТСР (63%), а наименее в ультранизкомом режиме (27%). В режиме умеренной и низкой интенсивности доля подверженных ПТСР составило 37% и 43%. Во всех режимах повторных стрессорных воздействий восприимчивые к ПТСР животные характеризовались сниженным уровнем кортикостерона. Было установлено, что умеренные тренировки нормбарической гипоксией привели к коррекции поведенческих расстройств и повреждений внутренних органов, типичных для высокоинтенсивного режима. Оказалось, что нормобарическая гипоксия, осуществляемая на протяжении 14 суток после завершения последнего стрессорного эпизода, предупреждает надпочечниковую дистрофию. При этом в надпочечниках и в крови восстанавливается содержание кортикостерона.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Показано, что гипоксические тренировки предупреждают развитие гипокортикостероидемии при ОСГ низкой и умеренной интенсивности, а при ольфакторном стрессе грызунов ультранизкой интенсивности, усугубляют исходную гиперкортикостероидемию. Доказано, что защитные эффекты гипоксических тренировок для различных режимов ПТСР реализуют свое действие путем усиления стероидогенеза в надпочечниках. Установлено, что усиление стероидогенеза в надпочечниках сочетается с протекторным действием гипоксических тренировок на кору надпочечников и прежде всего на пучковую зону. При обобщении полученных результатов в этом году с результатами прошлого года предложен механизм, раскрывающий роль сниженного уровня глюкокортикоидов в развитии прогрессии ПТСР. ПТСР приводит к развитию надпочечниковой недостаточности. Надпочечниковая недостаточность приводит к дальнейшему снижению уровня кортикостерона. Сниженный уровень кортикостерона приводит к снижению активности МАО-А в головном мозге в целом и в коре в частности. Это приводит к повышению в коре концентрации норадреналина. В свою очередь рост содержания норадреналина усиливает тревожные симптомы ПТСР. полученные нами результаты свидетельствуют о том, что гипоксические тренировки, одновременно с нормализацией уровня кортикостерона сопровождаются повышением активности МАО-А и снижением содержания норадреналина в различных структурах головного мозга. В итоге, нам удалось детализировать важное звено прогрессии ПТСР, которое начинается сниженным уровнем глюкокортикоидов, а заканчивается повышенным уровнем норадреналина. Соответственно, курсы гипоксических тренировок, оказываются полезными в силу того, что они прерывают это патогенетическое звено на старте, то есть на уровне продукции глюкокортикоидов. Важно отметить, что прирост содержания глюкокортикоидов сопровождался снижением уровня провоспалительных цитокинов. Это представляется закономерным в силу антагонизма глюкокортикоидов как антивоспалительных факторов и цитокинов как противо-воспалительных факторов. Причем, после гипоксических тренировок одновременно со снижением содержания цитокинов происходит снижение повреждений самих внутренних органах. Отсюда становится понятен глюкокортикоид-зависимый механизм защитного действия гипоксических тренировок в отношении внутренних органов. Гипоксические тренировки повышают уровень глюкокортикоидов, которые в свою очередь снижают уровень провоспалительных цитокинов, и за счет этого снижаются повреждения внутренних органов. Таким образом, в ходе исследования нам удалось идентифицировать два важных звена протекторного действия гипоксических тренировок на патогенетическое звенья ПТСР. Первое звено развивается на уровне метаболизма нейротрансмиттеров, а второе звено приводит к развитию осложнений ПТСР, связанных с поражением внутренних органов.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Исследования, выполненные в 2019 году, впервые продемонстрировали эффективность коррекции ПТСР заместительной стероидной терапией (ЗСТ), усиленной ингибиторами тканевого обмена глюкокортикоидов, а также ингибиторами NO синтаз и антагонистом интерлейкина-1. ЗСТ хорошо себя зарекомендовала при всех режимах ОСГ. Прежде всего, позитивный эффект ЗСТ выражался в ограничении или предупреждении тревожной симптоматики ПТСР. Анксиолитические эффекты ЗСТ в целом оценивались по снижению индекса тревожности (ИТ). ИТ после терапии ОСГ4 снизился на 20%, (p<0.05). при ОСГ3 на 30%, при ОСГ 2 на 35%(p<0.05). и только для ОСГ-1 индекс тревожности достиг контрольных значений. В целом исследованные режимы ОСГ по выраженности протекторного эффекта заместительной терапии можно расположить в следующей последовательности OCГ1>ОСГ2>ОСГ3>ОСГ4. Анксиолитическое действие ЗСТ синхронизировано с эффективной коррекцией типичных для ПТСР нейрохимических сдвигов, а именно повышенного уровня норадреналина и дофамина и сниженного уровня серотонина. Так введение кортикостерона ограничивала типичное для всех исследованных режимов повышение содержания норадреналина в коре и в гиппокампе.. ЗСТ в этих структурах головного мозга сопровождалась повышенной экспрессией и активностью МАО-А.В целом исследованные режимы ОСГ по выраженности позитивного эффекта заместительной терапии можно расположить в следующей последовательности OCГ1>ОСГ2>ОСГ3>ОСГ4.Кроме того позитивное действие стероидной терапии проявлялось в ограничении вызванной ОСГ редукции уровня серотонина в коре и в гиппокампе. При этом наиболее эффективным оказался ОСГ1 и наименее ОСГ4.В целом эффективность курса ЗСТ в отношении коррекции уровня серотонина можно расположить в определенной последовательности. ОСГ1>ОСГ2>ОСГ3>ОСГ4.Кур ЗСТ ограничивал такие существенные признаки системного воспаления (СВ) как прирост содержания провоспалительных цитокинов, увеличение экспрессии iNOS, развитие лейкоцитарной инфильтрации и некробиотических процессов для всех исследованных режимов ОСГ. Наиболее отчетливо подъем содержания цитокинов как в плазме крови, так во внутренних органах затронул ОСГ-4. При этом режиме отмечено повышение содержания IL-1β в печени, в головном мозге, IL-6 в почках. Курс ЗСТ ограничил вызванный ОСГ4 подъем уровня провоспалительных цитокинов во внутренних органах. Тем не менее, после завершения ЗСТ уровень цитогинов во внутренних органах все же оставался повышенным по сравнению с контролем. Установлено, что курс ЗСТ, воспроизводимый на фоне блокады глюкокортикоидных рецепторов мифепристоном и минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном привела к ограничению, но не к полной отмене корригирующего действия кортикостерона на поведенческие расстройства и повреждение внутренних органов для всех исследованных режимов ОСГ. Мифепристон отменял, а спиронолактон частично ограничивал анксиолитическое действие курса ЗСТ, которое выражалось в повышении времени нахождения в открытых рукавах и в снижении времени нахождения в закрытых рукавах, но не влиял при этом на общее количество заходов в рукава крестообразного лабиринта . мефипристоном позитивных эффектов ЗСТ на поведенческом уровне синхронизировано с отменой вызванного ЗСТ повышения активности МАО-А в префронтальной коре, гиппокампе и стриатуме. Одновременно отменялась корригирующее действие ЗСТ в отношение пост стрессорного прироста содержания норадреналина и дофамина в префронтальной коре. В исследованных режимах блокада как глюкокортикоидных так минералкортикоидных рецепторов во время ЗСТ, повышала уровни провоспалительных цитокинов IL1β и IL-6 в органах и тканях.Низко интенсивный режим ОСГ (ОСГ2) был единственный режимом для которого введение ингибитора активностей 11βHSD 1 и 2 типов оказало существенное влияние на последствия ЗСТ. Установлено, что в случае ОСГ2 ингибитор 11βHSD карбеноксолон усиливал вызванные ЗСТ поведенческие эффекты. Усиление карбеноксолоном позитивных эффектов ЗСТ в отношении поведения коррелирует с его способностью усиливать нейрохимические эффекты ЗСТ. Важно отметить, что при этом уровень активностей МАО-А во всех перечисленных структурах головного мозга не отличается статистически значимо от контрольных значений. Введение карбеноксолона усилило способность ЗСТ купировать или ограничивать прирост содержания норадреналина и дофамина исследованных структурах мозга. .Кроме того, сочетание карбеноксолона с ЗСТ привело к повышению содержания серотонина в гиппокампе и префронтальной коре. В условиях ОСГ 2 включение в коррекцию карбеноксолона усилила способность ЗСТ снижать уровень провоспалительных цитокинов.Установлено, что как в случае ОСГ3, так и в случае ОСГ4 ингибитор CYP3A тролеандомицин усиливал анксиолитическое действие ЗС. Это проявлялось в дополнительном повышении времени нахождения в открытых рукавах и снижении времени проведенном в закрытых рукавах, а также в повышении количества заходов в открытые рукава.. Усиление тролеандомицином анксиолитического эффекта ЗСТ синхронизировано с к дополнительным повышением активности МАО-А в префронтальной коре, гиппокампе и стриатуме а также со снижением норадреналина и дофамина и повышением содержания серотонина в исследованных структурах головного мозга. Антагонист IL-1β анакинра не оказывал статистически значимого влияния на эффективность анксиолитического действия ЗСТ. ..Более того, он ограничивал выраженность эффектов ЗСТ на постстрессорную редукцию МАО-А при ОСГ-4 и при ОСГ-3, а также выраженность эффектов ЗСТ на постстрессорный прирост уровня норадреналина и дофамина при ОСГ2 и ОСГ4. Тем не менее, на фоне блокады эффектов IL-1β усилилось органопротекторное действие антагониста IL1 β в отношении всех исследованных режимов ОСГ. Проводимый после завершения ОСГ 4 курс терапии L-17 повлек за собой повышение времени пребывания в светлых рукавах и снижение времени пребывания в темных рукавах крестообразного лабиринта. Важно отметить, что курс с использованием серталина как препарата сравнения привел к менее выраженной коррекции тревожной симптоматики ПТСР чем курс L-17 . Обнаружено, что введение препарата L-17 стрессированным животным сопровождалось снижением, характерного для интенсивного ОСГ угнетения стероидогенеза. Напротив введение L-17 полностью предупредило вызванную ПТСР дистрофию надпочечников. При этом отмечено повышение активности ключевых ферментов стероидогенеза по сравнению с контролем. Получены предварительные результаты доказывающие наличие связи между активными поведенческими реакциями на ольфакторный стрессор и сниженным уровнем тревожности и пассивными поведенческими реакциями и повышенной тревожностью. Эти исследования выполнялись в тесном сотрудничестве с исследователями из Института Цитологии и Генетики (СО РАН), медицинского факультета Дрезденского технического университета (Германия), Медицинского Университета Штата Нью Йорк (г.Смракуз, США). Материалы исследований представлены в статье опубликованной в Frontiers in Behavioral Neuroscience (IF=3.13;Q1). Разработана новая математическая модель феноменолоичского характера, демонстрирующего роль сниженного уровня глюкокортикоидов в прогрессии ПТСР. Эти исследования выполнялись в тесном сотрудничестве с исследователями из медицинского факультета Дрезденского технического университета (Германия), Медицинского Университета Штата Нью Йорк (г.Смракуз, США), а также профессором Rachel Yehuda, являющейся одним из мировых лидеров в исследовании ПТСР. Материалы исследований представлены в статье опубликованной в Hormone and Metabolic Resaerch (IF=2.56;Q1).