КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 25-14-00162

НазваниеРазработка подходов к преодолению резистентности к антибиотикам «последней надежды», обладающим мембраноассоциированным механизмом действия

Руководитель Остроумова Ольга Сергеевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук , г Санкт-Петербург

Конкурс №104 - Конкурс 2025 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова антибиотики, мембраны, полимиксины, даптомицин, амфотерицин В, антимикробные пептиды, цекропины, ион-проницаемые поры, малые молекулы, липидные везикулы

Код ГРНТИ34.11.27

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Согласно ВОЗ, устойчивость к противомикробным препаратам является одной из главных угроз для современного здравоохранения. Повышенные уровни резистентности приводят к более частому использованию препаратов последнего резерва, устойчивость к которым уже наблюдается во многих регионах. Поскольку эффективность резервных препаратов снижается, увеличиваются риски возникновения и диссеминированного распространения инфекций, которые невозможно вылечить. По официальным оценкам к 2035 г. ожидается двукратный рост резистентности к антибиотикам «последней надежды» по сравнению с 2005 г., что подчеркивает необходимость ужесточения контроля за их использованием и поиска других способов сохранения их эффективности. Целый ряд противомикробных препаратов последнего резерва, в частности, полимиксины, даптомицин, и амфотерицин В, нацелены на мембраны патогенов и оказывают свое цитотоксическое действие посредством увеличения их проницаемости. Это подчеркивает связь подобного механизма действия с низким риском возникновения резистентности, а появление устойчивых микроорганизмов указывает на необходимость детального изучения особенностей взаимодействия антибиотиков с их мембранами с целью идентификации возможных мишеней, воздействие на которые позволит восстановить мембранную, а, следовательно, антимикробную активность препаратов. Используемые в настоящее время подходы к решению этой задачи включают комбинирование антибиотиков с малыми молекулами, потенцирующими их активность. Однако, большинство таких молекул обнаруживается случайным образом, а механизмы синергетического действия остаются неидентифицированными. Рациональный подход к поиску потенцирующих соединений требует глубокого понимания как липидных детерминант, опосредующих резистентность, так и молекулярной природы модификации малой молекулой свойств таргетной мембраны и антибиотик-липидных взаимодействий. Реализация описанного подхода не отменяет необходимости поиска новых противомикробных препаратов и мишеней. При этом, необходимо сосредоточить усилия на препаратах с принципиально новым механизмом действия и (или) потенциально низким риском развития резистентности. В этом ключе, соединения, способные напрямую нарушать барьерную функцию мембран патогенов, привлекают все большее внимание. Препаратов с таким механизмом действия явно не хватает в арсенале противотуберкулезных средств. В этой связи также следует упомянуть и порообразующие антимикробные пептиды, как альтернативу антибиотикам при лечении инфекций грамположительной этиологии. Необходимость исследования тонких механизмов взаимодействия противомикробных препаратов с таргетными мембранами определяет целесообразность использования искусственных моделей мембран чувствительных и устойчивых микроорганизмов и комплексного методологического подхода, включающего электрофизиологические, флуориметрические, калориметрические и биоинформатические методы. В ходе выполнения Проекта предполагается определить подходы к усилению порообразующей способности полимиксинов, даптомицина и амфотерицина В в липидных бислоях, имитирующих мембраны резистентных микроорганизмов; установить липидные детерминанты порообразующей активности антимикробных пептидов насекомых; оценить потенциал совместного применения тестируемых противомикробных препаратов и низкомолекулярных модуляторов мембран в фармацевтических целях; идентифицировать нацеленные на мембраны фармакологические агенты с потенциальной активностью против микобактерий и лейшманий; а также сформировать представления о возможностях развития к ним резистентности. Ожидаемые результаты должны способствовать разработке новых антибактериальных, противотуберкулезных, противогрибковых и антипаразитарных препаратов, определяя возможность решения одной из приоритетных социально-значимых задач, направленных на снижение смертности от инфекционных заболеваний, вызванных устойчивыми штаммами патогенных микроорганизмов.

Ожидаемые результаты
1) Будут разработаны модели мембран различных бактериальных (включая возбудителя туберкулеза) и грибковых патогенов человека, имеющих критический и высокий приоритет. 2) Будут выявлены свойства липидного матрикса, модуляция которых сопряжена с потенциацией порообразования полимиксинами, даптомицином, амфотерицином В и антимикробными пептидами насекомых в таргетных мембранах, в том числе резистентных к ним микроорганизмов. 3) Будут идентифицированы малые молекулы, способные оказывать синергетическое действие с тестируемыми противомикробными препаратами в отношении чувствительных и устойчивых микроорганизмов, и оценены перспективы создания комбинированных антибактериальных средств. 3) Будут обнаружены соединения и (или) комбинации фармакологических агентов с потенциальной противотуберкулезной активностью, обусловленной прямым воздействием на клеточную стенку патогена, и сформированы представления о возможных механизмах развития резистентности к обнаруженным препаратам у микобактерий. 4) Будут идентифицированы липидные детерминанты порообразующей способности антимикробных пептидов насекомых и сформированы представления о возможных механизмах развития устойчивости к действию пептидов путем модификации состава бактериальных мембран. 5) Будут идентифицированы новые возможности для расширения терапевтического окна амфотерицина В. 6) Будут оценены перспективы разработки новых комбинированных лекарственных средств с противогрибковой и антипаразитарной активностью, действие которых сосредоточено на мембране патогенов.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---