КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 25-75-10017
НазваниеФармакологический потенциал N-ацилэтаноламинов жирных кислот для профилактики и лечения психоневрологических осложнений черепно-мозговой травмы: научный подход к разработке инновационных лекарственных средств
Руководитель Тыртышная Анна Алексеевна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Национальный научный центр морской биологии им. А.В. Жирмунского" Дальневосточного отделения Российской академии наук , Приморский край
Конкурс №111 - Конкурс 2025 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными, приоритетного направления деятельности Российского научного фонда «Поддержка молодых ученых»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология
Ключевые слова Черепно-мозговая травма, психоневрологические нарушения, нейровоспаление, гиппокамп, миндалевидное тело, префронтальная кора, N-ацилэтаноламины жирных кислот, этаноламид пальмитиновой кислоты, этаноламид стеаридоновой кислоты
Код ГРНТИ76.03.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Черепно-мозговая травма (ЧМТ) определяется как повреждение головного мозга в результате воздействия внешней силы, способное привести к нарушению когнитивных, физических и психосоциальных функций. В крупнейших лабораториях активно ведется разработка средств, способных предотвращать развитие разрушительных последствий ЧМТ и улучшить качество жизни пациентов.
ЧМТ может привести к различным психоневрологическим (ПН) последствиям, среди которых депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), тревожное расстройство, когнитивные нарушения, поведенческие изменения, эпилепсия, расстройства сна, изменения личности, хроническая головная боль и т.д. Эти последствия могут значительно влиять на качество жизни, требуя комплексного подхода к диагностике и лечению. ЧМТ может привести к значительным изменениям в структуре и функционировании лимбической системы, включая потерю нейронов, изменения в нейротрансмиттерах и сигнальных путях, а также нарушению проницаемости ГЭБ. Дезадаптивные изменения вследствие ЧМТ способствуют активации микроглии и повышенной выработке провоспалительных факторов, что может привести к широкому спектру когнитивных и поведенческих симптомов. Весьма частым осложнением ЧМТ является развитие ПТСР, в патогенезе которого гиппокамп принимает непосредственное участие. В качестве одного из ключевых патогенетических механизмов развития ПН нарушений будет рассматриваться изменение внутриклеточного уровня pH головного мозга. Ацидоз нервной ткани относится к наименее изученным механизмам вторичного повреждения, связанных с нейротравмой. Снижение pH мозга коррелирует с плохими исходами у пациентов с ЧМТ, однако временная динамика и основные механизмы не ясны. Мы предполагаем, что активированная микроглия является ключевым регулятором ацидоза, ухудшая тем самым неврологические исходы.
Учитывая сложность механизмов развития ЧМТ-ассоциированных ПН расстройств, для эффективного лечения необходим комплексный подход, воздействующий одновременно на несколько звеньев патогенеза. Необходим поиск соединений, обладающих целым комплексом фармакологической активности, включая антивоспалительные, антиоксидантные и нейропротективные свойства.
Перспективными кандидатами на роль таких препаратов может стать группа высокоактивных липидных соединений - N-ацилэтаноламинов жирных кислот (NAE), являющихся эндогенными метаболитами и медиаторами ЦНС. Данные соединения являются промежуточными продуктами метаболизма и синтезируются «по требованию», выступая в роли высокоактивных медиаторов и регуляторов физиологических процессов. Показано, что предотвращение деградации эндогенных NAE после легкой ЧМТ ослабляет нейровоспаление и улучшает восстановление нейроповеденческих функций. Наиболее изученным представителем данной группы является N-докозагексаеноилэтаноламид (синптамид), обладающий мощным противовоспалительным, нейропротективным, синаптогенным и нейритогенным действием. Однако биологическая активность многих представителей данной группы соединений практически не исследована. Таким малоизученным, но весьма перспективным соединением, является стеаридоноилэтаноламид (STEA). Данное соединение является производным омега-3 полиненасыщенной стеаридоновой кислоты, являющейся метаболическим предшественником эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот. Помимо этого, показано участие пальмитоилэтаноламида (PEA) в нейропротекторных механизмах, которые активируются при ряде патологических состояний, связанных с нейровоспалением. Однако, число исследований, направленных на изучение фармакологической активности PEA при ЧМТ весьма ограничено.
Основная цель реализации данного проекта заключается в исследовании фармакологической активности NAE при терапии ЧМТ-ассоциированных ПН нарушений. Выяснение механизмов, лежащих в основе когнитивных, аффективных и эмоциональных расстройств, возникающих в результате ЧМТ, станет важным этапом реализации данного проекта.
Ожидаемые результаты
В процессе исследования будут изучены липиды морского происхождения группы N-ацилэтаноламинов жирных кислот (NAE), рассматриваемые как потенциальные кандидаты для предотвращения и лечения последствий черепно-мозговых травм. Планируется исследовать фармакологические эффекты соединений и механизмы их действия, а также эффективные дозы исследуемых препаратов. Важным этапом реализации данного проекта станет выявление патогенетических механизмов, лежащих в основе когнитивных, аффективных и эмоциональных расстройств, возникающих в результате ЧМТ. Изучение данных механизмов крайне необходимо для поиска методов лечения долгосрочных социально-значимых поведенческих изменений и психоневрологических нарушений. К таким нарушениям можно отнести когнитивные нарушения разной степени тяжести, в том числе, деменцию, большое депрессивное расстройство, тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, психотическое расстройство, расстройства сна и т.д. Ключевые аспекты обучения и памяти наряду с эмоциональным компонентом могут лежать в основе формирования долгосрочных психических нарушений вследствие ЧМТ и одновременно служить мишенью для потенциального терапевтического воздействия. Наряду с нейронами, ключевыми участниками формирования когнитивных и аффективных последствий ЧМТ являются глиальные клетки головного мозга. Активация нейтрофилов, микроглии и Т-клеток в ЦНС, основных компонентов врожденного и адаптивного иммунного ответа, может играть как возбуждающую, так и тормозящую роль и участвовать в развитии психоневрологических последствий ЧМТ. Иммунные реакции могут также усугублять когнитивно-аффективный дефицит, модулируя активность корково-лимбических областей мозга, участвующих в поведенческих, когнитивных и эмоциональных реакциях.
В процессе комплексного поведенческого тестирования будут выявлены отделы лимбической системы, участвующие в патогенезе ЧМТ-ассоциированных когнитивных и аффективных нарушений, а также определена степень развития долгосрочного ЧМТ-ассоциированного неврологического дефицита. Планируется исследование влияния N-ацилэтаноламинов жирных кислот (STEA и PEA) на проявления психоневрологического ЧМТ-ассоциированного дефицита, в т.ч. нарушений рабочей, кратковременной и долговременной памяти, а также на развитие аффективных расстройств – тревоги, страха, ангедонии, депрессии и т.д. Будет исследовано поведение, характерное для развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), весьма часто развивающегося вследствие ЧМТ, в частности, процессов угасания условного страха, склонности к риску и тревожности у мышей через 6 недель после формирования ЧМТ. Данные поведенческих тестов будут сопоставлены с данными об экспрессии белка немедленного реагирования Arc, связанного с активностью нейронов, в миндалевидном теле и гиппокампе. Сопоставление данных позволит получить информацию о влияние ЧМТ и лечения на долговременное сохранение памяти угасания. Поскольку сохранение долговременной памяти связано с повышенной транскрипцией BDNF во время консолидации, мы планируем количественно определить продукцию BDNF через 3 недели после операции и двухдневного протокола кондиционирования/угасания страха методом иммуногистохимии. Будут получены данные о влиянии NAE на проявления ПТСР.
Поскольку глиальные клетки участвуют как в инициации, так и в подавлении сигналов, которые модулируют формирование психоневрологических последствий ЧМТ, они являются привлекательной терапевтической мишенью. В связи с этим нами будут получены данные о состоянии и фенотипах микроглиоцитов и астроцитов в ключевых лимбических структурах и префронтальной коре. Будут исследованы изменения внутриклеточного уровня pH в клеточных культурах астроцитов и нейронов при добавлении экспериментальных препаратов, а также в пирамидных и гранулярных нейронах переживающих срезов гиппокампа после травмы и лечения. Исследование уровня pH может сыграть ключевую роль в данном исследовании, поскольку ацидоз является одним из наименее изученных механизмов вторичного повреждения, связанного с нейротравмой. Снижение pH в мозге коррелирует с неблагоприятными долгосрочными последствиями у пациентов с ЧМТ, однако временная динамика и основные механизмы этого процесса остаются невыясненными. Мы предполагаем, что микроглия играет ключевую роль в нейровоспалении, непосредственно регулируя ацидоз после ЧМТ, и тем самым ухудшает неврологические исходы. Учитывая потенциальную антивоспалительную активность NAE, мы предполагаем, что терапия с помощью STEA и PEA будет способствовать нормализации уровня pH и, как следствие, восстановлению когнитивных, неврологических и поведенческих функций.
Поскольку процессы нейропластичности являются субстратом для реализации процессов памяти и мышления, детальное исследование этих процессов при патологии и лечении прольет свет на механизмы формирования отдаленных психоневрологических последствий ЧМТ и механизмы терапевтического воздействия N-ацилэтаноламидов жирных кислот.
Будут получены данные о процессах нейрогенеза, выживаемости новообразованных нейронов и характере их миграции в субгранулярном слое зубчатой извилины гиппокампа в результате ЧМТ и терапии исследуемыми препаратами. Наряду с оценкой выживаемости нейронов, будут исследованы процессы апоптоза в CA1, CA3 и DG регионах гиппокампа, центральном и медиальном миндалевидном теле, а также в префронтальной коре при ЧМТ и терапии. Кроме того, будут получены дынные о процессах нейродегенерации в исследуемых регионах. Будет подробно проанализирована структура нейронов, дендритов и дендритных шипиков при патологии и лечении.