КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 25-73-00334
НазваниеНаправленное создание сульфонамидных препаратов с улучшенными показателями растворимости на основе кристаллохимического дизайна
Руководитель Воронин Александр Павлович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл
Конкурс №110 - Конкурс 2025 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными, приоритетного направления деятельности Российского научного фонда «Поддержка молодых ученых»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов
Ключевые слова многокомпонентные кристаллы, сокристаллы, фармацевтические соли, растворимые лекарственные формы, фармакокинетика, кристаллическая структура, виртуальный скрининг, нековалентные взаимодействия, сульфонилмочевины, коксибы, триптаны
Код ГРНТИ31.15.19
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Одной из ключевых проблем при разработке новых лекарственных соединений является их плохая растворимость и мембранная проницаемость. Это приводит к тому, что препараты имеют низкую биодоступность, обладают побочными эффектами и демонстрируют плохую терапевтическую эффективность. Большинство разрабатываемых в последние десятилетия активных фармацевтических ингредиентов (API) характеризуются высокой избирательностью к биологическим рецепторам, но при этом обладают крайне низкими значениями растворимости в воде и физиологических жидкостях. Это обстоятельство является одной из основных причин, почему кандидаты не проходят биологические и клинические испытания и не попадают на рынок. В связи с этим, в последнее время большое внимание уделяется решению проблемы плохой растворимости, путем создания растворимых форм на основе новых фармацевтических материалов. Одним из эффективных путей повышения растворимости API является использование многокомпонентных молекулярных кристаллов. Таким образом, основная научная проблема, на решение которой направлен проект – это создание растворимых лекарственных соединений с использованием многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристальные технологии). В связи с этим, предполагается изучить основные моменты, определяющие процессы растворения: взаимодействие молекул в кристаллах и в растворах.
Сульфонамиды являются одним из наиболее распространённых классов лекарственных соединений, обладающих большим разнообразием биоактивных производных. Актуальность сульфонамидов как класса лекарственных соединений подтверждается количеством патентов, зарегистрированных в последние годы и инновационных препаратов, вышедших на рынок. Более половины фармацевтически значимых сульфонамидов имеют сравнительно низкую биодоступность в связи с низкой водной растворимостью. В связи с этим, разработка растворимых биодоступных препаратов сульфонамидных производных является актуальной задачей. Разнообразие сульфонамидных препаратов, отличающихся биологической активностью, и универсальность хорошо изученных упаковочных мотивов сульфонамидной группы в кристаллах открывает широкие перспективы внедрения сокристальной технологии сразу для большого количества АФИ, основываясь на единых принципах кристаллохимического дизайна. Создание растворимых лекарственных форм на основе предлагаемой нами сокристальной технологии позволит уменьшать стоимость и время вывода новых биодоступных препаратов на рынок, что позволит сделать отечественные препараты конкурентоспособными на мировой площадке и способствовать реализации стратегии «Фарма-2030».
Целью проекта является скрининг, получение, всестороннее исследование свойств (кристаллическая структура, термодинамика образования сокристаллов, растворимость, релиз, термодинамическая и химическая стабильность, мембранная проницаемость) и тестирование новых биодоступных препаратов на основе многокомпонентных кристаллов фармацевтически значимых производных сульфонамидов. Кроме этого, будут разработаны теоретические и экспериментальные подходы для оптимизации скрининговых алгоритмов получения таких сокристаллов/солей. Предполагается установить взаимосвязь между кристаллической структурой и природой молекул (входящих в состав сокристалла/соли) - с одной стороны, и характеристиками процессов растворения (термодинамическими и кинетическими) – с другой. В заключительной части проекта предполагается отобрать несколько кандидатов с максимальными значениям растворимости и скоростью высвобождения АФИ для проведения дальнейших биологических тестов – изучение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик на животных. В результате проекта будет предложено несколько кандидатов с наилучшими фармакокинетическими характеристиками для дальнейших проведений предклинических испытаний для индустриальных партнеров.
Ожидаемые результаты
Анализ литературы показывает, что около 40 % соединений, представленных на рынке, и 80 % - находящихся на стадиях разработок в фармацевтических компаниях, имеют плохую растворимость в водных средах. Это существенно снижает терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и способствует появлению побочных эффектов. Корректировка свойств растворимости и проницаемости может осуществляться с использованием принципиально новых фармацевтических систем (многокомпонентных молекулярных кристаллов). Экономический эффект от внедрения таких фармацевтических систем сопоставим с выводом на рынок нового препарата. Кроме этого, разрабатываемые инновационные технологии позволяют продлевать жизнь на рынке дженериковых соединений, которые приобретают улучшенные свойства и новый торговый бренд. К основным преимуществам сокристальных фармацевтических систем следует отнести следующие: увеличение растворимости на порядки по сравнению с нерастворимой компонентой; великолепные характеристики хранения (высокая термодинамическая стабильность); возможность значительно разнообразить/модифицировать кристаллические формы (т.е. расширение ассортимента торговой линейки); возможность целенаправленной корректировки фармакологических и физико-химических характеристик; улучшение клинических свойств.
В результате выполнения проекта будут решены следующие задачи:
1. Будут оптимизированы методы виртуального и экспериментального скрининга и разработаны рекомендации для направленного получения новых многокомпонентных кристаллов производных сульфонамидов с различной биологической активностью и получены не известные ранее кристаллические формы данных лекарственных соединений, в том числе состоящие из двух лекарственных молекул, проявляющих синергетическое действие. Будет исследовано влияние молекулярной структуры компонентов на склонность к образованию многокомпонентного кристалла и его кристаллическую структуру. Будет проанализировано влияние химической структуры компонентов и упаковки молекул в кристалле на физическую и химическую стабильность, термодинамические характеристики процессов плавления и растворения. Для количественного описания межмолекулярных взаимодействий в кристаллах и выявления ключевых синтонов, стабилизирующих кристаллическую структуру, будут проведены расчеты с использованием парметризуемых силовых полей, метода теории функционала плотности с периодическими граничными условиями и квантово-топологического анализа электронной плотности.
2. Будут изучены процессы растворения многокомпонентных кристаллов и индивидуальных АФИ in vitro с использованием тестера растворимости и метода изотермического насыщения в воде, буферных растворах с физиологическими значениями pH и биорелевантных средах, моделирующих состав кишечного и желудочного сока. Будут получены термодинамические параметры процесса растворения многокомпонентных кристаллов данной группы соединений, проведен анализ взаимосвязи характеристик растворения с их кристаллической структурой, а также физико-химическими параметрами индивидуальных веществ, входящих в состав многокомпонентного кристалла. Будет исследовано влияние сокристаллизации на коэффициенты распределения и мембранной проницаемости лекарственных соединений в биорелевантных средах. На основании данных экспериментов предполагается отобрать лекарственные формы с оптимальными характеристиками растворения и рекомендовать их для дальнейших биологических испытаний.