Разработка лекарственных агентов нового типа для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, связанных с нарушениями метаболизма липидов и глюкозы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-25-00120

НазваниеРазработка лекарственных агентов нового типа для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, связанных с нарушениями метаболизма липидов и глюкозы

Руководитель Хвостов Михаил Владимирович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №89 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-503 - Фармакодинамика

Ключевые слова РРАR, сахарный диабет, глитазары, метаболический синдром, терпеноиды

Код ГРНТИ34.45.21, 31.23.17, 31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Данный проект посвящен исследованию фармакологических свойств новых полусинтетических соединений ряда глитазаров с фрагментами терпеноидов для лечения сахарного диабета второго типа и дислипидемии. Глитазары, активируя рецепторы PPAR- альфа и РРАR-гамма (альфа- и гамма-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором) обладают выраженным гиполипидемическим и антигипергликемическим действием, однако у них есть ряд нежелательных побочных эффектов, значительно ограничивающих их терапевтическое действие. В результате проведенных ранее работ по разработке новых глитазаров более безопасного терапевтического профиля была синтезирована серия перспективных соединений, производных ди- и тритерпеновых кислот, обладающих выраженным влиянием на гликемический и липидный профили животных с сахарным диабетом 2-го типа. Структура синтезированных соединений представляет собой фармакофорный фрагмент, ответственный за аффинность к рецепторам PPARα и PPARγ, связанный через линкер с производными ди- и тритерпеновых кислот. Результаты, полученные нами ранее, позволяют предположить, что дальнейшая химическая модификация соединений-лидеров путем модификации линкера, например изменением его длины, изменением его структуры и/или варьированием структуры природного фармакофора позволит выявить новые более эффективные соединения. Синтез новых структурных аналогов и дальнейшее углубленное изучение их фармакологических свойств для выявления наиболее эффективного и безопасного агента являются основной целью данного проекта. В качестве результата проведенных исследований должны быть представлены данные о биологической активности полученных соединений с использованием как in vitro, так и in vivo методов. По полученным данным и, исходя из корреляции «структура-активность», должны быть отобраны наиболее перспективные соединения с антидиабетической и гиполипидемической активностью.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В рамках отчетного периода было синтезировано: • 7 производных дигидробетулоновой кислоты с фрагментом (S)-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты; • Одно производное дигидробетулоновой кислоты с фармакофорным фрагментом 3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты; • 2 производных изопимаровой кислоты с аминогексанольным и триазольным линкерами. Пять синтезированных производных дигидробетулоновой кислоты, соединенных с фармакофорной частью глитазаров, через алифатический линкер длинной С2-С6 были изучены in vitro на наличие агонистической активности к PPAR-α и PPAR-γ. Было показано, что длина линкера в структуре данных веществ значительно отражается на их активировать указанные ядерные рецепторы. Так соединения с линкерами С2 и С4 проявили свойство дуальных агонистов PPAR-α,γ в концентрации 1 мкМ, соединения с линкерами С5 и С6 активировали только PPARγ в аналогичной концентрации, а соединение с линкером С3 не активировало ни один из исследованных рецепторов. Исследованные in vitro производные С2-С6 были изучены на мышах с сахарным диабетом 2го типа (C57Bl/6 Ay/a) в дозе 30 мг/кг при пероральном введении в течение 28 дней. Все вещества проявили гипогликемическое действие, выраженность которого зависела от длины алифатического линкера. Самый выраженный эффект был обнаружен у производного с наиболее коротким линкером – С2. Помимо снижения уровня гликемии, введение этого вещества повысило чувствительность мышей к инсулину, снизило массу тела животных и уменьшило количество триглицеридов в крови. Кроме этого, не было отмечено токсического влияние на печень. Таким образом данные, полученные на животных, показали полную корреляцию с данными in vitro.

Публикации

1. Хвостов М.В., Блохин М.Е., Борисов С.А., Фоменко В.В., Мешкова Ю.В., Жукова Н.А., Никонова С.В., Павлова С.В., Погосова М.А., Медведев С.П., Лузина О.А., Салахутдинов Н.Ф. Antidiabetic Effect of Dihydrobetulonic Acid Derivatives as Pparα/γ Agonists Scientia Pharmaceutica, Sci. Pharm. 2024, 92, 65. (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.3390/scipharm92040065