Фото- и механоактивированное формирования С-С(Х)-связи как эффективный путь получения новых (аза)гетероциклов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-23-00516

НазваниеФото- и механоактивированное формирования С-С(Х)-связи как эффективный путь получения новых (аза)гетероциклов

Руководитель Сантра Согата, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" , Свердловская обл

Конкурс №89 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова Прямое образование связи C-C(X), (гет)арены, азолы, циклические азины , кросс-дегидрогенативное сочетание (CDC), шаровая мельница, фотоактивация, синтоны, лиганды, флуорофоры, лекарственные кандидаты

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на синтез различных прикладных функциональных и биологически активных соединений с помощью реакций образования связи углерод-углерод или углерод-гетероатом в (гетеро)аренах с использованием двух основных подходов, таких как (1) реакции кросс-дегидрогенативного сочетания (CDC), индуцированные видимым светом, и (2) реакции C-C(X)-сочетания без использования переходных металлов в рамках механохимических подходов. Используя эти стратегии можно синтезировать различные биологически значимые молекулы, такие как производные β-кетоэфира, производные α-кетоамида, N-альфа-кетоацилированные сульфоксимины, производные арилдитиокарбамата, аминированные производные нафтохинона, производные бисиндола, производные сложного эфира N-гидроксиимида, производные пирролоиндола, фенацилтиоцианаты и др. В настоящее время концепция индуцированных видимым светом органических превращений нашла большое распространение в органическом синтезе из-за простоты работы, более мягких условий реакции и неограниченного источника энергии. Однако концепция индуцированных светом реакций кросс-дегидрогенизирующего сочетания (CDC) исследована еще в недостаточной степени. В данном проекте реакции кросс-дегидрогенизирующего сочетания будут применены для синтеза биологически активных гетероциклов путем активации C-H-связи в результате воздействия видимого света подходящей длины волны. Следующей задачей проекта является механохимический синтез целевых соединений. Эти реакции будут проводиться без использования какого-либо металлического катализатора при использовании шаровой мельницы (механоактивация). В последнее десятилетие были разработаны передовые методы механоактивации в шаровой мельнице, позволяющие активировать большое разнообразие органических превращений. В последние годы было установлено, что прямые процессы функционализации инактивированных ароматических соединений, катализируемые переходными металлами, представляют собой простые и элегантные способы образования большого разнообразия новых связей С-С(Х). Однако C-H функционализация в шаровой мельнице представлена в меньшей степени и, как правило, применяется для более эффективного смешивания реагентов в отсутствии растворителя. Этот вопрос особенно важен в реакциях между твердыми телами. Образование связей С-С(Х)является основой в синтетической органической химии. Ученые постоянно пытаются разработать новые методы для таких реакций, поскольку они являются одним из ценных инструментов для синтеза структурно разнообразных молекул. В отличие от хорошо изученных реакций образования С-С-связей развитие селективного расщепления С-С-связи каталитической реакционной системой обычно считается инертной областью. В этом проекте будут разработаны новые методы с использованием менее изученных прекурсоров, таких как винилазиды, α-оксокарбоновые кислоты, тетраалкилтиурамдисульфиды, сульфоксимидоилсодержащие реагенты гипервалентного йода, фенилгидразины, N-гидроксиимиды и др. Научная новизна проекта заключается в разработке новых синтетических методов прямого образования связей С-С(Х) в (гетеро)аренах с применением «зеленых» синтетических методологий, таких как фотокатализ видимым светом, а также реакций в отсутствие растворителя в условиях механоактивации шаровой мельницой. Процессы С-Н-функционализации, в том числе реакции окислительного кросс-сочетания как в условиях фотокатализа, так и в условиях механоактивации, описаны в литературе лишь по ограниченному числу источников и на небольшом наборе субстратов. Полученные в результате проекта серо-, кислород- и азотсодержащие соединения представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения, а также как хемосенсоры, лиганды и флуорофоры.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
1. Разработан удобный метод синтеза β-кетоэфиров из винилазидов реакцией с циклическими простыми эфирами посредством C−H функционализации в условиях фотокатализа при облучении видимым светом в присутствии фотокатализатора эозина Y и окислителя трет-бутилгидропероксида (TBHP) при комнатной температуре в растворителе (MeCN). В ходе оптимизации было обнаружено, что эозин Y является лучшим катализатором среди других фотокатализаторов, таких как Ru(bpy)3Cl2, Ir(ppy)3, Бенгальский розовый и другие. В реакции были исследованы тетрагидрофуран, а также другие простые эфиры, такие как замещенный тетрагидрофуран и дипропиловый эфир, где также были получены удовлетворительные выходы. Было проведено несколько контролируемых экспериментов, чтобы предложить возможный механизм превращения. Процесс инициируется добавлением радикала к винилазиду, который запускает каскадный механизм фрагментации, приводимый в действие потерей динитрогена, и стабилизированный эфирный радикал в конечном итоге образует β-кетоэфиры. Структуры известных соединений были подтверждены спектральными данными, а для новых соединений - спектральными и аналитическими данными. 2. Разработан удобный и новый синтетический метод получения α-кетоамидов путем взаимодействия глиоксиловых кислот с дисульфидом N,N'-морфолинотиурама, а также дисульфидов дифенилдиметилтиарума посредством C-N–кросс-сочетания в окислительных условиях. Были также синтезированы несколько соединений, используя дисульфиды дифенилдиметилтиарума. В реакцию могут быть вовлечены как алкил, так и арлиглиоксаленые кислоты. Реакция протекает на воздухе при комнатной температуре в условиях облучения видимым светом и позволяет получать целевые α-кетоамиды с выходом от умеренного до превосходного по радикальному пути. На основе некоторых контрольных экспериментов было предположено, что реакция протекает по радикальному пути. Известные синтезированные соединения были сопоставлены с более ранними спектральными данными, а новые соединения были охарактеризованы спектральными и аналитическими данными 3. Разработан эффективный подход к N-α-кетоацилированным сульфоксимином путем использования фотоинициированной видимым светом реакции сульфоксимидирования между α-фенилвинилазидами и NH-сульфоксиминами. Реакция протекает в присутствии диацетата фенилйода(III) (PIDA) в качестве инициатора через образование двух новых связей C-O и одной связи C-N. С использованием контрольных экспериментов было показано, что реакция протекает по радикальному механизму. Были получены как известные соединения были сопоставлены, спектральными данными которых были сосопставлены с литературными данными, так и новые соединения, которые были охарактеризованы спектральными методами анализа. 4. Разработан метод синтеза арилдитиокарбаматов посредством реакции С(sp2)-S сочетания между анилином и недорогими тетраалкилтиурамдисульфидами. При разработке метода были поставлены следующие задачи: без катализатора, без оснований, в мягких реакционных условиях, синтез при комнатной температуре с высокими выходами и широкое применение субстратов. Для оценки антимикробной активности новых соединений был проведен in silico анализ трех синтетических производных ферментов дигидрофолатредуктазы (DHFR) и дигидроптероатсинтазы (DHPS). Методом молекулярного докинга было установлено, что полученные арилдитиокарбаматы могут ингибировать ингибируют действие данных ферментов. Показана также антибактериальная активность полученных соединений in vitro. 5. Cинтезироваy ряд новых дигидротриазолопиримидинамидов, используя реакции с использованием реакционной системы N-метилимидазола (NMI) в качестве основания и сульфурилхлорида (SO2Cl2). Разработанный протокол может быть использован в качестве эффективного подхода для получения доступа к сложным гетероциклическим амидным производным. Возможности разработанного протокола также были расширены за счет синтеза N-бензилбензамида в граммах с выходом 75% с использованием бензойной кислоты и бензиламина. Недавно синтезированные соединения были протестированы путем исследований противовоспалительной и противотуберкулезной активности in vitro. Было обнаружено, что два соединения являются наиболее активными противовоспалительными средствами, в то время как два других обладают многообещающей противотуберкулезной активностью по сравнению с другими синтезированными молекулами. Исследования взаимосвязи структуры и активности (SAR) выявили важность наличия электронодонорных функциональных соединений для усиления противовоспалительного потенциала вновь синтезированных молекул. Однако было обнаружено, что наличие электроноакцепторных заместителей имеет важное значение для улучшения их противотуберкулезного действия. 6. Синтезирован ряд соединений, содержащих фрагменты кумарина (4-метил-7-гидроксикумарина), а также природных и синтетических фенолов посредством реакций катализируемого палладием кросс-сочетания по методу Сузуки. Полифенол на основе кумарина сначала превращали в соответствующий имидазилат, а затем подвергали реакции соединения Сузуки с 4-метоксифенилбороновой кислотой для получения целевого продукта. Более модифицированный подход позже был продемонстрирован на примере "однореакторного" процесса, основанного на непосредственном взаимодействии полифенола с 1,1-сульфонилдиимидазолом (SDI) и борной кислотой in situ для получения комбинированного продукта Сузуки за одну стадию. Более того, с помощью этого оптимизированного поэтапного и экономичного протокола было синтезировано множество (поли)фенолов на основе кумарина и эквола. Наиболее представительные из синтезированных соединений были подвергнуты скринингу выявления их потенциальной антиоксидантной активности по отношению к эталонному соединению, а именно 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилу (DPPH). В итоге был продемонстрировали многообещающий антиоксидантный потенциал по сравнению с эталонным стандартом - бутилированным гидрокситолуолом (ВНТ). Исследования зависимости структура-активность (SAR) показали важность присутствия электронодонорных заместителей для повышения антиоксидантной активности синтезированных соединений. 7. Результаты настоящего этапа были обнародованы в виде 5 статей в журналах, индексируемых международными системами цитирования Scopus/Web of Science/ Russian Science Citation Index, а также в виде 1 устного и 3 стендовых докладов на конференции MOSM2024.

Публикации

1. Джой М.Н., Сантра С., Зырянов Г.В. SYNTHESIS OF NOVEL 7-SUBSTITUTED COUMARINS BY CARBONYLATIVE SUZUKI REACTION MOSM 2024, СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ, Екатеринбург (год публикации - 2024)

2. Джой М.Н., Ковалев И.С., Шабунина О.В., Сантра С., Зырянов Г.В. Facile One-Pot Conversion of (poly)phenols to Diverse (hetero)aryl Compounds by Suzuki Coupling Reaction: A Modified Approach for the Synthesis of Coumarin- and Equol-Based Compounds as Potential Antioxidants Antioxidants, Antioxidants 2024, 13(10), 1198 (год публикации - 2024)
10.3390/antiox13101198

3. Саркар С., Пал С., Сантра С., Зырянов Г.В., Маджи А. Visible-Light-Triggered Synthesis of N-α-Ketoacylated Sulfoximines by Denitrogenative and Oxidative Functionalization of Vinyl Azides J. Org. Chem., Journal of Organic Chemistry, 89, 11, 8137–8145 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.4c00796

4. Бабу А., Сунил К., Саджит А.М., Редди Э.К., Сантра С., Зырянов Г.В., Венкатеш Т., Бхадрачари С., Нибин Д.М. NMI-SO2Cl2-Mediated Amide Bond Formation: Facile Synthesis of Some Dihydrotriazolopyrimidine Amide Derivatives as Potential Anti-Inflammatory and Anti-Tubercular Agents Pharmaceuticals, 17(5), 548 (год публикации - 2024)
10.3390/ph17050548

5. Праманик Т., Пал С., Сантра С., Маджи А. Brønsted Acidic Ionic Liquid: An Efficient Organocatalyst for the Synthesis of Pyrrolo[1,2-a]indoles under Neat Conditions Synlett, 35(20), 2447-2452 (год публикации - 2024)
10.1055/a-2412-9738

6. Джой М.Н., Саджит А.М., Сантра С., Бхаттачерджи Д., Беляев Н., Зырянов Г.В., Ельцов О.С., Харидас К.Р., Альшаммари М.Б. Suzuki–Miyaura coupling of aryl fluorosulfates in water: a modified approach for the synthesis of novel coumarin derivatives under mild conditions Journal of Taibah University for Science , Том 18, 2024 - Выпуск 1 (год публикации - 2024)
10.1080/16583655.2024.2347679

7. Зырянов Г.В., Садиева Л.К., Платонов В.А., Ковалев И.С., Копчук Д.С., Сантра C., Тания О.С. АДАПТИРУЮЩИЕ ХЕМОСЕНСОРЫ ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ КАТИОНОВ МЕТАЛЛОВ И НИТРОАНАЛИТОВ: СИНТЕЗ И ФОТОФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА MOSM 2024, СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ, Екатеринбург (год публикации - 2024)

8. Мукерджи A., Сантра С., Зырянов Г.В. ARYL DITHIOCARBAMATES: SYNTHESIS AND STUDIES OF ANTIMICROBIAL ACTIVITY BY ‘IN SILICO’ AND ‘IN VITRO’ METHODS MOSM 2024, СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ, Екатеринбург (год публикации - 2024)

9. Сантра С., Мукерджи А., Зырянов Г.В. VISIBLE-LIGHT-DRIVEN DENITROGENATIVE AND OXIDATIVE FUNCTIONALIZATION OF VINYL AZIDES: SYNTHESIS OF N-α-KETOACYLATED SULFOXIMINES MOSM 2024, СОВРЕМЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДОЛОГИИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ, Екатеринбург (год публикации - 2024)

10. Джой М.Н., Зырянов Г.В., Сантра С. SYNTHESIS OF DIHYDROTRIAZOLOPYRIMIDINE AMIDE DERIVATIVES AND EVALUATION OF THEIR ANTI-TUBERCULAR ACTIVTY Международная научная конференция Актуальные вопросы биотехнологии (14–17 октября 2025 года, Екатеринбург, Россия (год публикации - 2025)

11. Праманик Т., Пал С., Султана Н., Кунду А., Мукерджи А., Сантра С., Бегум Н.А., Рат Дж., Зырянов Г.В., Маджи А. Mechanochemical synthesis of pyrrolo[1,2-a]indoles via consecutive C–C and C–N bond formation in the presence of an ionic liquid: antimicrobial and photophysical studies Organic & Biomolecular Chemistry, 2026, Advance Article (год публикации - 2025)
10.1039/D5OB01489A

12. Альтобе А.М.К, Надточий В.В., Аль-Итави В.К.А., Алахмад М., Ковалёв И.С., Копчук Д.С., Сантра С., Зырянов Г.В. Mechanochemical synthesis of benzo[a]phenazin-5-ol and its 9,10-dihalogen-substituted derivatives under ballmilling conditions Russian Journal of General Chemistry (год публикации - 2025)

13. Сантра С. Экологичные и устойчивые подходы к синтезу ценных синтонов и биологически активных соединений XXV Молодежная научная Школа конференция по органической химии и смежным дисциплинам, Пермь, 7 сентября 2025 года (год публикации - 2025)

14. Алексеева А.С., Джой М.Н., Сантра С., Зырянов Г.В. PHARMACOLOGICAL ACTIVITY EVALUATION OF 4-METHYL-7-AMINO COUMARIN DERIVATIVES IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) Пермь, 6–10 сентября 2025 года (год публикации - 2025)

15. Ладин Э.Д., Джой М.Н., Сантра С., Зырянов Г.В. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL ACTIVITY EVALUATION OF COUMARINS COUPLED WITH BENZAMIDES IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) Пермь, 6–10 сентября 2025 года (год публикации - 2025)

16. Старновская Е.С., Джой М.Н., Юртаева А.А., Сантра С., Зырянов Г.В. PALLADIUM CATALYZED TRANSFORMATIONS FOR SYNTHESIZING DIVERSE HETEROCYCLIC MOLECULES IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) Пермь, 6–10 сентября 2025 года (год публикации - 2025)

17. Мондаль С., Саркар С., Пал С., Кунду А., Рат Дж., Сантра С., Маджи А. A green chemistry approach for one-pot synthesis and antibacterial studies of 2,3′-bi-indole derivatives using Brønsted acid ionic liquid as an organocatalyst Journal of Molecular Liquids, Volume 415, Part B, 1 December 2024, 126399 (год публикации - 2024)
10.1016/j.molliq.2024.126399

18. Сантра С., Мукерджи А., Зырянов Г.В. Synthesis of pyrrolo[1,2-a]indoles under ball milling conditions in presence of ionic liquid IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) Пермь, 6–10 сентября 2025 года (год публикации - 2025)

19. Потапова С.С., Джой М.Н., Сантра С., Зырянов Г.В. FACILE SYNTHESIS OF PHARMACOLOGICALLY RELEVANT 5-SUBSTITUTED-2- N-ARYL-1,3 OXAZOLE DERIVATIVES IN MILD CONDITIONS IX Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) Пермь, 6–10 сентября 2025 года (год публикации - 2025)