Новые подходы к синтезу индолов и хинолинов на основе ацетиленов

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 24-23-00126

НазваниеНовые подходы к синтезу индолов и хинолинов на основе ацетиленов

Руководитель Аксенова Инна Валерьевна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" , Ставропольский край

Конкурс №89 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова направленный синтез, атомарная точность, молекулярная сложность, структурное разнообразие, гетероциклическая система, катализ, биактивность, нитросоединения, фуран

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В основе действия многих классических противораковых препаратов лежит индукция апоптоза, которая является естественным механизмом уничтожения клеток при появлении мутаций. Важным для запуска этого процесса является белок p53. Он является одним из главных факторов подавления образования злокачественных опухолей в организме человека. Это основной компонент внутриклеточной системы, основной функцией которой является предотвращение размножения клеток с поврежденной структурой ДНК. При накоплении повреждений в клеточном геноме этот белок призван останавливать клеточный цикл, вплоть до индукции апоптоза. Неудивительно, что порядка половины злокачественных опухолей содержат мутации в гене TP53. Сопротивление индукции апоптоза является одним из главных условий для выживания опухоли на ранних стадиях развития, что делает такую лекарственную устойчивость естественной особенностью данных клеток. В ходе выполнения проекта предполагается получить ряд производных индолиларилуксусных кислот, в том числе неизвестных ранее, что позволит расширить поиск соединений с высокой противораковой и противопаразитарной активностью. Кроме того, будут разработаны методы синтеза алкалоида изокриптолепина, его предшественника, а также синтетических аналогов. Также основываясь на этом подходе, предполагается разработать методы синтеза хинолинов и хинолонов. Развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью ацетиленов в присутствии фосфорных кислот, предполагается реализовать в этом проекте. В его основе лежит выявление возможности применения необычного способа активации тройной связи под действием фосфорных кислот в синтетических последовательностях, построение и рециклизация фуранового цикла, участие в реализации таких последовательностей о-нитрозаместителя, также является важнейшим направлением исследований для химии ацетиленов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Разработка синтетических подходов к алкалоидам и их аналогам, содержащим индолильный фрагмент, является одной из центральных тем в современной органический и медицинской химии. Такие соединения широко используются для создания современных лекарств, поскольку этот фрагмент встречается в сотнях природных алкалоидов и тысячах синтетических кандидатов в лекарства с широким спектром биологической активности. Также важное значение имеет развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью различных соединений и реагентов. В данном проекте речь идет об ацетиленах в присутствии фосфорных кислот. В его основе лежит выявление возможности применения необычного способа активации тройной связи под действием фосфорных кислот в синтетических последовательностях, построение гетероциклов, участие в реализации таких последовательностей о-аминозаместителя, также является важнейшим направлением исследований для химии ацетиленов. В ходе выполнения первого этапа нам удалось найти необычный способ активации ацетиленов под действием фосфорных кислот. Мы впервые показали, что ацетилены, подобно нитрилам, могут подвергаться гидролизу в полифосфорных кислотах, тем самым выступая в качестве замаскированной карбонильной группы для использования в дальнейших превращениях. Был разработан необычный способ реализации реакции Кучерова, который не только позволил получать кетоны различной сложности, но и легко совмещать данную реакцию с другими процессами. В данной работе мы продемонстрировали синтетическую значимость и эффективность гомогенного, катализируемого ПФК гидроаминирования простых алкинов арилгидразинами, которое в рамках описываемой методологии в сочетании с реакцией Фишера приводит к образованию соответствующих индолов с хорошим и отличным выходом. Кроме того, был разработан метод получения 2-хинолонов, основанный на реакции замещенных ацетиленов с арилгидразинами. Разработан эффективный безметальный подход к синтезу индолохинолинов с использованием каскада, который включает 2-кратное гетероаннелирование, катализируемое ПФК. Было продемонстрировано несколько альтернативных подходов для закрытия индольного и хинолонового кольца с использованием нитроалканов и карбоновых кислот, в качестве электрофильных компонентов. Разработанные методы были использованы для эффективного и изящного (однореакторный синтез, начиная с недорогих коммерчески доступных предшественников) полного синтеза алкалоида изокриптолепина. По результатам выполнения этого этапа проекта опубликована статья в журнале первого квартиля и тезисы докладов.

Публикации

1. Токмакова У.Д., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Аксенов Д.А. Sреакция кучерова на основе сродства фосфорных кислот к тройной связи Всероссийская молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»: Сборник тезисов, Шерегеш, Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, Новосибирск, 190 (год публикации - 2024)

2. Аксенова И.В., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ГИДРОЛИЗА АЦЕТИЛЕНОВ В ПФК Седьмой Северо-Кавказский симпозиум по органической химии: сборник материалов (Ставрополь, 12–17 мая 2024 г.). – Ставрополь: СКФУ., С. 62. (год публикации - 2024)

3. Аксенов А.В., Макиева Д.Ц., Арестов Р.А., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Леонтьев А.В., Арутюнов Н.А., Аксенова И.В. Metal-Free, PPA-Mediated Fisher Indole Synthesis via Tandem Hydroamination–Cyclization Reaction between Simple Alkynes and Arylhydrazines International Journal of Molecular Sciences , 25, 8750. (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25168750

4. Токмакова У.Д., Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Аксенова И.В. БЕЗМЕТАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ КУЧЕРОВА НА ОСНОВЕ ФОСФОРНЫХ КИСЛОТ Всероссийская научная школа-конференция МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ: Сборник тезисов докладов, Москва: МГУ, С. 104. (год публикации - 2024)

5. Самоволов А.В., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. НОВЫЙ ПОДХОД К ГИДРОЛИЗУ АЦЕТИЛЕНОВ Седьмой Северо-Кавказский симпозиум по органической химии: сборник материалов (Ставрополь, 12–17 мая 2024 г.). – Ставрополь: СКФУ., С. 156 (год публикации - 2024)

6. Аксенова И.В., Самоволов А.В., Аксенов А.В., Аксенов Н.А. НОВЫЙ ПОДХОД К ГИДРОЛИЗУ АЦЕТИЛЕНОВ Х Международный симпозиум “Дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур”: сборник тезисов докладов, - Казань, - Казань: КФУ , С.98. (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Важное значение имеет развитие подхода, связанного с нестандартной реакционной способностью различных соединений и реагентов. В данном проекте речь идет об ацетиленах в присутствии фосфорных кислот. В его основе лежит выявление возможности применения необычного способа активации тройной связи под действием фосфорных кислот в синтетических последовательностях, построение гетероциклов, участие в реализации таких последовательностей о-аминозаместителя, что также является важнейшим направлением исследований для химии ацетиленов. В ходе выполнения этапа разработаны простые однореакторные методы синтеза полизамещенных хинолинов и 3,3′-(арилметилен)бис(1H-индолов) с использованием стратегии гидролиза алкинов, катализируемого полифосфорной кислотой. Последовательное присоединение замещенных алкинов к о-нитро(о-аминофенил)карбонильному соединению в условиях отсутствия растворителей с последующей циклизацией в полифосфорной кислоте позволило синтезировать 15 различных хинолинов с хорошим или отличным выходом. Кроме того, трехкомпонентная реакция между альдегидами, ацетиленами и арилгидразинами обеспечила простой и быстрый метод синтеза 3,3'-(арилметилен)бис(1H-индолов) из легкодоступных реагентов. Разработан новый метод синтеза хинолинов на основе взаимодействия пропаргиловых спиртов с анилинами в присутствии полифосфорной кислоты (ПФК). Обнаружено, что пропаргиловые спирты в среде ПФК способны гидролизоваться в халконы. Впервые показано использование ПФК в растворе этилацетата. Разработан новый метод синтеза 3,3’-бихинолинов на основе пропоргиловых спиртов фуранового ряда. В результате выполнения этого этапа проекта опубликовано 2 статьи в журналах, индексируемых в Web of Science, и 2 тезисов докладов.

Публикации

1. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Акулова А.С., Макиева Д.С., Аксенова И.В., Арутюнова Н.А., Аксенов Д.А. Synthesis of 2,4-Disubstituted Quinolines by the Reaction of Propargylic Alcohols with Anilines in a Polyphosphoric Acid Medium Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 61, No. 6, pp. 1141–1147. (год публикации - 2025)
10.1134/S1070428025602687

2. Арутюнов Н.А., Макиева Д.С., Зацепилина А.М., Аксенова И.В., Толстов К.В., Шталь Д.А., Корнеева А.А., Александрова Е.В., Аксенов А.В. One-pot synthesis of substituted quinolines and 3,3′-(arylmethylene)bis (1H-indoles) via a metal-free polyphosphoric acid-mediated acetylene hydrolysis strategy Tetrahedron, 184 (2025) 134801 (год публикации - 2025)
10.1016/j.tet.2025.134801

3. Арутюнов Н.А., Зацепилина А.М., Макиева Д.Ч. , Александрова Е.В., Толстов К.В., Шталь Д.А., Аксенова И.В. , Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу индолов и хинолинов на основе стратегии гидролиза ацетиленов в полифосфорной кислоте Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений KOST-2025. Материалы конференции (г. Владикавказ, Северная Осетия, 15-19 сентября 2025 г.) – Владикавказ, Северная Осетия – 2025., 58 (год публикации - 2025)

4. Аксенова И.В. , Макиева Д.Ч. , Арутюнов Н.А., Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу производных индолов и хинолинов на основе ацетиленов Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений KOST-2025. Материалы конференции (г. Владикавказ, Северная Осетия, 15-19 сентября 2025 г.) – Владикавказ, Северная Осетия – 2025., 168 (год публикации - 2025)

Возможность практического использования результатов
В ходе выполнения проекта нами было разработано более 10 оригинальных методик синтеза веществ интересных с точки зрения биологических веществ. Также была найдена целая серия соединений, обладающих высокой противораковой активностью и весьма низкой токсичностью.