Молекулярный дизайн и синтез новых азагетероциклических производных с высоким потенциалом биологической активности и синергическим действием в композициях с противоопухолевыми субстанциями для повышения эффективности химиотерапии рака

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-43-10024

НазваниеМолекулярный дизайн и синтез новых азагетероциклических производных с высоким потенциалом биологической активности и синергическим действием в композициях с противоопухолевыми субстанциями для повышения эффективности химиотерапии рака

Руководитель Зубков Фёдор Иванович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы" , г Москва

Конкурс №73 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (БРФФИ)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова гетероциклы, фуран, тиофен, изоиндол, индол, изоксазол, изотиазол, реакция Дильса-Альдера, биоактивные препараты, синергисты

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В проекте планируется синтез функционализированных соединений, сочетающих в молекулах различные фармакофорные фрагменты (индол, изоиндол, пиридин, пиримидин, изотиазол, изоксазол), обеспечивающие проявление заданного физиологического действия, в том числе, усиливающих противоопухолевую активность уже используемых препаратов, что позволяет снизить их терапевтическую дозу и уменьшить побочные токсические эффекты. В проекте решаются следующие задачи. 1. Дизайн перспективных молекул на основе собственных и литературных данных по биоактивным соединениям требуемого спектра действия. 2. Разработка новых экспериментальных подходов к синтезу потенциально фармакофорных гетероциклических ансамблей, оптимизацию реализуемых превращений, установление строения полученных субстанций. 3. Оценка фармакологической активности (антимикробное, противовирусное, цитостатическое действие) и синергического потенциала синтезированных субстанций в комбинации с противоопухолевыми препаратами. 4. Молекулярный дизайн, молекулярный докинг, выбор соединений-лидеров и химическую модификацию их структур для повышения их фармакологического действия. Основная задача белорусской стороны заключается в синтезе структурных блоков ряда 1,2-азолов и других азагетероциклов, формировании экзоциклической функциональности и реакционных центров для реализации направленных превращений. Российская сторона сосредоточится на получении карбоновых кислот на базе фармакофорных скаффолдов со скелетом индола, изоиндола, β-карболина для последующей их конъюгации с 1,2-азолами белорусских партнёров. Совместно будет выполняться синтез целевых конъюгатов, содержащих молекулярные фрагменты полученные каждой из сторон. Биотестирование будет выполняться в медико-биологических центрах российской, белорусской сторон и организаций-партнёров. Научная идея (гипотеза) авторов. Конструирование полициклических ансамблей, содержащих фармакофорные гетероциклы, и обладающие различным спектром биологического действия, сочетание которых в одной молекуле должно привести к повышению биоактивности, а при определенной комбинации − к проявлению эффекта синергизма в композициях с использующимися противоопухолевыми химиотерапевтическими субстанциями. Наличие плоских ароматических молекулярных фрагментов (изотиазол, изоксазол, индол, карболин, изоиндол) будет способствовать появлению синергического действия адъювантов. Основные планируемые результаты, их научная и практическая значимость. Основной результат исследований – новые синтетические методы и новые вещества. Научная значимость заключается в разработке эффективных методов получения недоступных иными способами гетероциклов, содержащих индольный (изоиндольный) каркас, а также изоксазольный или изотиазольный фрагменты. Практическая значимость ожидаемых результатов заключается в возможности использования разработанных методов синтеза гетероциклических соединений и данных их биоскрининга для создания перспективных препаратов и средств химиотерапии с пониженными дозами и побочными эффектами.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Колесник И.А., Поткин В.И., Григорьев М.С., Новиков А.П., Гомила Р.М., Подрезова А.Г., Бражкин В.В., Зубков Ф.И., Фронтейра А. Synthesis, X-ray characterization and DFT calculations of a series of 3-substituted 4,5-dichloroisothiazoles CrystEngComm, 25, 13, 1976-1985 (год публикации - 2023)
10.1039/D3CE00112A

2. Алексеева К.А., Надирова М.А., Зайцев В.П., Никитина Е.В., Григорьев М.С., Новиков А.П., Колесник И.А., Майер Б., Мюллер Т.Д.Д., Зубков Ф.И. Domino Three-Component N‑Acylation/[4 + 2] Cycloaddition/Alderene Synthesis of Polysubstituted Benzo[f ]isoindole-4-carboxylic Acids Journal of Organic Chemistry, том 88, №21, стр. 15529-15040 (год публикации - 2023)
10.1021/acs.joc.3c01476

3. Акишина Е.А., Дикусар Е.А., Поликарпов А.П., Алексеева К.А., Меньшикова Д.И., Курман П.В., Поткин В.И. Каталитический синтез 1,2-азольных и пиридиновых производных 1,8-диоксооктагидро-ксантенов с использованием волокнистого сульфокатионита ФИБАН K-1 Журнал Общей Химии, том 93, №3, с. 338-351 (год публикации - 2023)
10.31857/S0044460X23030022

4. Дикусар Е.А., Акишина Е.А., Ковальская С.С., Григорьев М.С., Федосеева М.А., Алексеева К.А., Поткин В.И Pyridine-Containing Benzocyclopentaquinolines and Benzacridines and Their Quaternary Salts Журнал общей химии, том 93, №7, стр.1669-1679 (год публикации - 2023)
10.31857/S0044460X23070053

5. Поткин В.И., Колесник И.А., Акишина Е.А., Зубков Ф.И., Федосеева М.А., Пронина А.А., Григорьев М.С., Чжоу Х., Курман П.В., Терпинская Т.И., Рубинская М.А. Полизамещенные пираны, хромены и хроменопиридины c изоксазольным или изотиазольным фрагментом: cинтез, структура и противоопухолевая активность Химия гетероциклических соединений, 60, 7/8, 390-402 (год публикации - 2024)
10.1007/s10593-024-03351-x

6. Маргун Е. Н., Колесник И. А., Акишина Е. А., Дикусар Е. А., Логвиненко Н. А., Волчков Н. С., Поткин В. И. Синтез Функциональных Производных Хлорзамещенных Изотиазолов Известия Национальной Академии Наук Беларуси. Серия химических наук, т. 60, № 3, с. 215–221 (год публикации - 2024)
10.29235/1561-8331-2024-60-3-215-221

7. Дикусар Е. А., Акишина Е. А., Жуковская Н. А., Колесник И. А., Маргун Е. Н., Ковальская С. С., Алексеева К. А., Логвиненко Н. А., Меньшикова Д. И., Григорьев М. С., Поткин В. И. Синтез Формилфенил-1-Оксо-1,2,3,6,7,7агексагидро-3а,6-Эпоксиизоиндол7-Карбоксилатов и их (E)-1,5-Диметил-3-Оксо2-Фенил-2,3-Дигидро-1Н-Пиразол-4-Илиминометильных Производных Журнал Общей Химии, 7, 94, 786-804 (год публикации - 2024)
10.31857/S0044460X24070016

8. Дикусар Е. А., Акишина Е. А., Колесник И. А., Маргун Е. Н., Стёпин С. Г., Мукушева Г. К., Жасымбекова А. Р., Тойгамбекова Н. Н., Нурмаганбетова М. С., Сейдахметова Р. Б., Федосеева М. А., Симакова Д. Н., Поткин В. И. Анальгетическая Активность Серии Азотсодержащих Гетероциклических Соединений: Эксперимент И Сравнение Полученных Данных С Результатами Квантово-Химических Расчетов Ab Initio Методом DFT Вестник фармации, №2, 104, 67-74 (год публикации - 2024)
10.52540/2074-9457.2024.2.67

9. Алексеева К.А., Федосеева М.А., Баханович О.В., Хрусталев В.Н., Поткин В.И., Чжоу Х., Никитина Е.В., Зайцев В.П., Зубков Ф.И. One-pot Reaction Sequence: N-Acylation / Pictet-Spengler Reaction / Intramolecular [4+2] Cycloaddition / Aromatization in the Synthesis of β-Сarboline Alkaloid Analogues The Journal of Organic Chemistry, 89, 3065-3071 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.3c02533

10. Зайцев В.П., Симакова Д.Н., Маслова В.С., Илюшенкова В.В., Новиков Р.А., Григорьев М.С., Данилов Р.Д., Литвинов Р., Колесник И.А., Поткин В.И., Зубков Ф.И. The IMDAV reaction between 3-(isoxazol-3-yl)allylamines and maleic anhydrides: an unusual approach to pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives, possessing anti-inflammatory activity Organic & Biomolecular Chemistry, 23, 3925-3936 (год публикации - 2025)
10.1039/D5OB00040H

11. Колесник И.А., Поткин В.И., Григорьев М.С., Гомила Р.М., Никитина Е.В., Зайцев В.П., Зубков Ф.И., Фронтера А. n → π* and chalcogen bonds in azole-substituted isoindole derivatives: a combined crystallographic and computational study CrystEngComm, 27, 6155-6162 (год публикации - 2025)
10.1039/d5ce00673b

12. Алексеева К.А., Гурбанов А.В., Григорьев М.С., Сорокина Е.А., Колесник И.А., Аль-Доу М.Х., Хокелек Т., Насанов К.И. Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of 4-bromo-6-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-furo[2,3-f]isoindol-5-one Acta Crystallographica Section E, 81, 11, стр. 996-999 (год публикации - 2025)
10.1107/S2056989025008606

13. Дикусар Е.А., Акишина Е.А., Жуковская Н.А., Колесник И.А., Маргун Е.Н., Ковальская С.С., Меньшикова Д.И., Алексеева К.А., Концевая И.И., Поткин В.И. Синтез и изучение противомикробной активности амидов и солей 4-аминоантипирина – производных 1-оксо-1,2,3,6,7,7а-гексагидро-3а,6-эпоксиизоиндол-7-карбоновых кислот Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химический наук, номер 2, том 61, стр. 126-140 (год публикации - 2025)
10.29235/1561-8331-2025-61-2-126-140

14. Дикусар Е.А., Акишина Е.А., Колесник И.А., Маргун Е.Н., Алексеева К.А., Логвиненко Н.А., Бормотов Н.И., Серова О.А., Шишкина Л.Н., Яровая О.И., Поткин В.И. Противовирусная активность производных эпоксиизоиндолов по результатам квантово-химических расчетов Доклады Национальной академии наук Беларуси, том 69, №5, стр. 384-391 (год публикации - 2025)
10.29235/1561-8323-2025-69-5-384-391

15. Алексеева К.А., Григорьев М.С., Колесник И.А., Муршудлу Н.А., Хасанов К.И., Назарова Р.З., Аккурт М., Манахелохе Г.М. Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of 4-bromo-6-phenyl-6,7-dihydro-5H-furo[2,3-f]isoindol-5-one Acta Crystallographica Section E, 81, 9, стр. 844-848 (год публикации - 2025)
10.1107/S2056989025007170

16. Колесник И.А., Санчес-Пиментель А.П., Григорьев М.С., Хокелек Т., Хасанов К.И., Гулиева Н.А., Джавадзаде Т.А., Аль-Дух М.Н. Synthesis, crystal structure and Hirshfeld surface analysis of Ethyl (E)-2-cyano-3-[5-(4-ethylphenyl)isoxazol-3-yl]prop-2-enoate Acta Crystallographica Section E, 81, 9, стр 857-860 (год публикации - 2025)
10.1107/S2056989025006875

17. Акишина Е.А., Корноушенко Ю.В., Андрианов А.М., Терпинская Т.И., Григорьев М.С., Дикусар Е.А., Колесник И.А., Никитина Е.В., Зубков Ф.И., Чжоу Х., Поткин В.И. Isoxazolyl(isothiazolyl)pyridyl substituted 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazoles as potential inhibitors of HA-CD44 interaction: Synthesis and anticancer activity Tetrahedron, 195, 135199 (год публикации - 2026)
10.1016/j.tet.2026.135199

18. Шелухо Е.Р., Жагрова С.А., Маслова В.С., Логвиненко Н.А., Мерцалов Д.Ф., Сорокина Е.А., Хрусталев В.Н., Колесник И.А., Поткин В.И., Зубков Ф.И., Зайцев В.П. (3+2) Сycloaddition of nitrile oxides to 3а,6-epoxyisoindoles: limitations and selectivity Tetrahedron, 195, 135204 (год публикации - 2026)
10.1016/j.tet.2026.135204

19. Маслова В.С., Гомила Р.М., Дикусар Е.А., Зайцев В.П., Хрусталев В.Н., Зубков Ф.И., Фронтера А. Halogen bonding interactions in epoxyisoxazolo[5,4-e]isoindol derivatives: X-ray structures and theoretical study Journal of Molecular Structure, 1361, 145700 (год публикации - 2026)
10.1016/j.molstruc.2026.145700

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе второго года работ по проекту № 23-43-10024 «Молекулярный дизайн и синтез новых азагетероциклических производных с высоким потенциалом биологической активности и синергическим действием в композициях с противоопухолевыми субстанциями для повышения эффективности химиотерапии рака» получены следующие основные результаты. Разработан одностадийный диастереоселективный метод синтеза β-карболинов конденсированных с различными гетероциклами. В IMDAV реакцию вовлечены труднодоступные 3-(гетарил)акролеины, что позволило значительно расширить библиотеку соединений. Материал опубликован в журнале J. Org. Chem. 2024, 89, 3065−3071, DOI: 10.1021/acs.joc.3c02533. Оптимизированы условия получения 9-незамещенных бензо[f]изоиндолов из N-алкил и N-арил-3-(фенил)аллиламинов. Описан случай протекания внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера в ряду стиролов с потерей ароматичности бензольным кольцом в отсутствии термической активации. С помощью DFT расчетов изучена возможность введения внешних енофилов в трёхкомпонентные IMDAV реакции. Для малеинового ангидрида и пентафторбензальдегида проведены практические испытания и поучены соответствующие аддукты – 9-замещенные изоиндоло-4-карбоновые кислоты. Разработан метод получения 4-хлор- и 4-бромизоиндолов по реакции между N-(арил)- или 3-(фенил)аллиламинами с дигалогенозамещенным малеиновым ангидридом. Обнаружено, что обе реакции сопровождаются самопроизвольными декарбоксилированием и дегидрогалогенированием. Исследованы реакции 3-(3-изоксазолил)аллиламинов с малеиновым ангидридом, позволяющие синтезировать пирроло[3,4-c]пиридины с выходами до 55%. Реакция [3+2] циклоприсоединения 3а,6-эпоксиизоиндолов с нитрилоксидами приводит к хемоизомерной смеси гексагидро-1H-изоиндолов, конденсированных с изоксазольным циклом. Для каждого из описанных выше превращений предложены механизмы, выявлены факторы, влияющие на селективность и выходы продуктов. Для ряда реакций установлено наличие побочных процессов, которые были минимизированы за счёт оптимизации условий. Большая часть полученных продуктов передана белорусским коллегам для последующей модификации и биологического тестирования. Выполнены все запланированные работы. За отчетный период опубликованы пять статей.

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Были проведены комплексные исследования в области синтеза новых гетероциклических систем на базе изоиндольного скаффолда, направленные на расширение фундаментальных представлений о реакционной способности полициклических структур и создание перспективных биологически активных молекул. Проведенное исследование включало несколько направлений: функционализацию двойной связи в эпоксиизоиндолах, построение пирроло[3,4-c]пиридиновых каркасов, получение конденсированных галогензамещённых изоиндолов, изучение трёхкомпонентной IMDAV реакции 3-арилаллиламинов с малеиновым ангидридом и внешними енофилами, синтез биологически активных производных, включая аналоги нафтифина, и новые конъюгаты изоиндолов с изоксазолами и изотиазолами. В ходе реализации первого направления детально исследована реакция [3+2] циклоприсоединения арилнитрилоксидов к двойной связи 3a,6-эпоксиизоиндолов. Реакция протекает диастереоселективно с образованием двух изомерных эпокси-изоксазолоизоиндолов, с сильным преобладанием одного из аддуктов. Квантово-химическое моделирование подтверждает, что реакция протекает через экзо-переходное состояние, и теоретически обосновывает преимущественное образование одного из диастереоизомеров. В рамках второго блока выполнено исследование реакции 3-(изоксазол-3-ил)аллиламинов с малеиновыми ангидридами. Был обнаружен новый метод построения пирроло[3,4-c]пиридинового скелета, осуществляющийся через стадии последовательного N-ацилирования аллиламинов, внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение, декарбоксилирование и раскрытие изоксазольного кольца. Серия полученных соединений протестирована на противовоспалительную активность, цитотоксичность и ингибирование NLRP3-инфламмасомы. Третье направление включает синтез конденсированных 4-галогензамещённых изоиндолов путём взаимодействия 3-(арил)аллиламинов с дигалогенмалеиновыми ангидридами. Реакции сопровождаются термически индуцированным декарбоксилированием и дегидрогалогенированием. Дихлорсодержащие аддукты оказались устойчивыми, тогда как их дибромзамещенные аналоги в тех же условиях превращались в монобромиды. Следующее магистральное направление проекта — трёхкомпонентная IMDAV реакция между 3-замещенными аллиламинами, малеиновыми ангидридами и внешними енофилами. В этой области был значительно расширен ряд полученных 9-пентафторбензилизоиндолов. Анализ продуктов показал образование энантиомеров. Первичные обнадеживающие данные по высокой антигликирующей активности отдельных представителей серии, однако углубленные испытания показали, что наиболее активные образцы уступают существующим лекарственным средствам. Среди прочих исследованных енофилов приемлемой лишь малеиновый ангидрид оказался способным вступать в псевдотрехкомпонентный процесс. Полученные изоиндолы содержат в 9-ом положении ангидридный фрагмент, который открывает возможности для постмодификации аддуктов и дальнейшего конструирования биологически активных молекул на их основе. Заключительный блок работ посвящён созданию биоактивных конъюгатов – изоксазольных и изотиазольных эфиров 3-оксоиндолин-4-карбоновой кислоты. Эти соединения продемонстрировали низкую цитотоксичность, при этом способность усиливать действие карбоплатина в низких дозах. Таким образом, в ряду изоиндолов, содержащих фрагмент тиазола, были впервые получены производные с синергетическим эффектом по отношению к противоопухолевым препаратам первой линии химиотерапии рака.

Публикации