КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 23-23-00577
НазваниеТермический и гипербарический подходы к аннелированным 7-азабицикло[2.2.1]гептенам – в поисках биоаналогов природных алкалоидов
Руководитель Никитина Евгения Валентиновна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы" , г Москва
Конкурс №78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова пиррол, фуран, тиофен, внутримолекулярная реакция Дильcа-Альдера, [4+2] циклоприсоединение, сверхвысокое давление, гипербарические реакции, 7-азабицикло[2.2.1]гептан, IMDA реакция, алкалоиды
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера (ДА) в фуранах (IMDAF реакция), является ценным инструментом для построения практически полезных веществ, в том числе природного происхождения (Russ. Chem. Bull. 2004, 53, 860 и Adv. Heterocycl. Chem. 2013, 110, 1). Особый интерес представляет тандемная IMDAF реакция в бис-диенах, в ходе которой из доступного, возобновляемого, растительного сырья (фурфурол, фурфуриловый спирт, пирослизевая кислота, 5-метилфурфурол) получают полициклические системы, состоящие из 3−5 конденсированных циклов с заданной конфигурацией асимметрических центров. Ряд подобных превращений был описан ранее, как нами (J. Org. Chem. 2018, 83, 4840; Chem. Commun. 2018, 54, 2850 и New J. Chem. 2021, 45, 3400), так и другими коллективами (J. Org. Chem. 1997, 62, 4418; Chem. Eur. J. 2010, 16, 9736; J. Org. Chem. 2013, 78, 12637).
Пирролы, несущие на атоме азота акцепторный заместитель, являются аналогами фурана в реакциях [4+2] циклоприсоединения, что позволяет получать систему 7-азабицикло[2.2.1]гептана (J. Org. Chem. 2019, 84, 5863; J. Org. Chem. 2004, 69, 1207 и Eur. J. Org. Chem. 2017, 138). Особый интерес представляет тандемное меж/внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение в бис-пирролах, описанное впервые в 1985 г. (Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1621). Синтез и превращения 7-азабицикло[2.2.1]гептанового скелета фактически не исследовались до 1992 г., когда была установлена структура эпибатидина (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3415), и описано его биологическое действие. Необычное строение этого алкалоида, одного из наиболее эффективных агонистов никотина, вызвало волну публикаций по синтезу 7-азабицикло[2.2.1]гептанов (Biomolecules 2019, 9, 6; J. Brazilian Chem. Soc. 2015, 26, 837; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2159; Eur. J. Pharm. 1997, 321, 189; Synlett 1999, 9, 140; J. Med. Chem. 2002, 45, 3041; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5493). Был синтезирован эпипоксидин 6 − мощный и селективный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, 189).
Высоко ароматический тиофен не способен подвергаться реакциям ДА при обычном давлении, поэтому для раскрытия его потенциала в реакциях согласованного циклоприсоединения требуются особые условия. Удобным методом получения аддуктов [4+2] циклоприсоединения на базе тиофена является синтез при давлениях 10−20 кбар (1−2 ГПа) в гипербарических условиях (Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 2320). Именно таким способом при 17 кбар впервые был синтезирован аддукт ДА между тиофеном и малеиновым ангидридом, а также другими диенофилами (J. Org. Chem. 1978, 43, 1471; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 391; Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2015).
Перициклические межмолекулярные реакции имеют значительный отрицательный активационный объем (ΔV≠ до −40 см3 ∙ моль−1), что является причиной применения гипербарических условий в этой области превращений. Сверхвысокое давление эффективно, когда стерические затруднения и лабильность функциональных групп не позволяют использовать сильное нагревание (Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 2320; Biophys. Chem. 2020, 257, 106280; Tetrahedron 2008, 64, 10023).
Предлагаемый проект направлен на получение и исследование биохимических свойств полициклических систем, содержащих фармакофорный 7-азабицикло[2.2.1]гептеновый фрагмент, из доступных исходных (пиррол, фуран, тиофен, 2-пирролальдегид, тиофенальдегид, фурфурол и фурфуриламин). На базе этих билдинг-блоков планируется осуществить синтез библиотек веществ для последующего биоскрининга. Планируемая работа нацелена на демонстрацию потенциала пиррольного и тиофенового ядер во внутримолекулярной тандемной реакции ДА. Научная новизна проекта связана с оригинальностью предлагаемых подходов, которые включают исследование направления домино реакций [4+2] циклоприсоединения фуран-, тиофен- и пирролсодержащих бис-диенов в термических и гипербарических условиях, получении новых гетероциклических систем, и исследовании их практически полезных свойств.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
На основе тандемной реакции [4+2] / [4+2] циклоприсоединения разработан гипербарический подход к синтезу 1,4:5,8-диэпоксинафталинов, аннелированных с другими гетероциклами. Путем взаимодействия широкого спектра диенофилов и диенофилов, и использования нестандартных условий активации (давление до 19 кбар) удалось получить широкий набор недоступных другими методами гетероциклических систем с фрагментом нафталина.
Детально исследована реакция Дильса-Альдера между тиофеном и N-фенилмалеимидами. Показано, что реакция [4+2] циклоприсоединения может инициироваться либо высоким давлением и нагреванием, либо при помощи кислот Льюиса при обычном давлении, либо при помощи комбинации катализа кислотами Льюиса и давлением. Во всех случаях образуются смеси экзо- и эндо-продуктов циклоприсоединения к тиофену. Выполнен рентгеноструктурный анализ полученных диастереомерных аддуктов Дильса-Альдера, что позволило выявить уникальные особенности упаковки и межмолекулярных взаимодействий в кристаллической решётке образующихся веществ.
По материалам двухлетнего проекта подготовлены 4 статьи в журналах уровня Q2−Q3.
Публикации
1.
Садихова Н.Д., Атиоглу З., Гулиева Н.А., Подрезова А.Г., Никитина Е.В., Аккурт М., Бхаттараи А.
Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of diethyl (3aS,3a1R,4S,5S,6R,6aS,7R,9aS)-3a1,5,6,6a-tetrahydro-1H,3H,4H,7H-3a,6:7,9a-diepoxybenzo[de]isochromene-4,5-dicarboxylate
Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications, V. 80(1), pp83-87 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1107/S2056989023010794
2.
Подрезова А.Г., Никитина Е.В., Григорьев М.С, Аккурт М., Хасанов К.И., Садихова Н.Д., Бхаттараи А.
Crystal structure and Hirshfeld surface analysis of (Z)-4-oxo-4-{phenyl[(thiophen-2-yl)methyl]amino}but-2-enoic acid
Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications
, V. 80 (6), pp 572-576. (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1107/S2056989024003967
3. Кутасевич А.Г., Никитина Е.В., Новосельская Ю.С., Григорьев М.С., Бражкин В.В., Реза К., Зубков Ф.И., Гомила Р.М., Фронтера А. Synthesis and structure of 7-thiabicyclo[2.2.1]heptenes: functional complementarity of the sulfur atom and the ethenyl fragment CrystEngComm (год публикации - 2025)
4. Кутасевич А.Г., Новосельская Я.С., Квятковская Е.А., Николаев Н.А., Бражкин В.В., Зубков Ф.И., Никитина Е.В. Tandem [4+2]/[4+2] cycloaddition of bis-furyl dienes with fumaric and maleic acid derivatives under ultra high-pressure conditions Mendeleev Communications (год публикации - 2025)
Возможность практического использования результатов
Несмотря на то, что на текущем этапе проект имеет фундаментальную направленность, исследования в области органической химии высоких давлений обладают значительным потенциалом для создания новых материалов с уникальными свойствами. В этом проекте показано, что гипербарический метод активации межмолекулярных и тандемных реакций [4+2]/[4+2] циклоприсоединения позволяет добиваться успеха тех случая, когда термическая и каталитическая активация невозможна.
В работе впервые тестировалось уникальное гипербарическое оборудование спроектированное и изготовленное российскими учеными и инженерами (малогабаритный пресс с усилием 400 тонн и гипербарические ячейки для жидкофазного синтеза при 20 кбар). Таким образом, публикация первых экспериментальных результатов, выполненных на этом оборудовании, может послужить его рекламой и стать основой для последующего серийного производства.
Отметим, что гипербарическое оборудование, установленное в РУДН является уникальным и не имеет близких аналогов в Российской Федерации и странах ближнего зарубежья.