Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В рамках реализации проекта за отчетный период выполнены следующие задачи и получены результаты: 1. К настоящему времени в исследование включено 240 пациентов, получающие терапию препаратами, включая альфа1-адреноблокаторы (тамсулозин, силодозина), ингибиторы 5-альфа-редуктазы и агонисты бета-3-адренорецепторов. Открыто два новых клинических центра для набора пациентов с СНМП при ДГПЖ. 2.Фармакогенетическое тестирование по клинически значимым аллельным вариантам CYP2D6 (*2, *3, *4, *6, *9, 10*, *41), CYP3A4 (*3, *22), CYP3A5 (*3) проведено для 202 пациентов, получены и обработаны данные по фенотипированию CYP3A4 (по соотношению концентраций кортизола и его метаболите 6-бета-гидроксикортизола) для 138 пациентов, данные о определению концентрации тамсулозина для 88 пациентов, выделена РНК из образцов плазмы пациентов, разработаны методики определения микроРНК (miR-27b и miR-370-3p) для верификации активности ферментов CYP2D6 и CYP3A4. Была завершена работа по оценке активности CYP2D6 на основе результатов определения пинолина и его метаболита 6-гидрокси-1, 2, 3, 4,-тетрагидро-β-карболина в образцах мочи пациентов. Несмотря на проблемы с методикой, работы в этом направлении продолжаются с фокусом на других биомаркерах, таких как микро-РНК, которые могут служить индикаторами активности цитохромов. 3. После обработки собранных к настоящему времени данных клинической части исследования были получены следующие результаты: У пациентов с пониженной активностью фермента CYP2D6 (фенотипы «медленных» и «промежуточных» метаболизаторов, n=42) увеличение скорости потока мочи (Qmax) между 1 и 4 визитами было выше, чем у пациентов с фенотипом «нормальных» метаболизаторов CYP2D6 (n=100): 2,4 [0,55; 4,25] против 4,25 [2,5; 6,1] (p=0,000296). У пациентов с умеренной степенью выраженности СНМП носительство CYP2D6*10 ассоциировалось со снижением суммы баллов IPSS по сравнению с неносителями, начиная с 4 недели лечения (p<0,05), а к 8 неделе наблюдения у носителей CYP2D6*10 выявлялось статистически значимо более выраженное повышение скорости струи мочи (Δ Qmax): 1,9 [0,6; 4,7] vs 3,9 [2,5; 5,9] (p=0,01). У пациентов с тяжелой выраженностью СНМП носительство CYP2D6*41 ассоциировалось с уменьшением значений ООМ к 8 неделе наблюдения (p = 0,007029). Носительство аллельных вариантов CYP2D6 ассоциируется с более высокими значениями равновесной остаточной концентрации тамсулозина: у носителей генотипа GA по маркеру CYP2D6*4 значимо выше, чем у носителей генотипа AA (7,91 [5,1; 20,46] нг/ мл vs 4,7 [0,8; 10,0] нг/ мл, p=0,005); у носителей генотипа CT по полиморфизму CYP2D6*10 так же значимо выше по сравнению с генотипом CC (7,42 [4,45; 18,7] нг/ мл vs 4,9 [0,85; 9,51] нг/ мл, p=0,005). Пациенты с фенотипами «медленных» и «промежуточных» метаболизаторов по CYP2D6 имели более высокие значения равновесной остаточной концентрации тамсулозина по сравнению с «нормальными» метаболизаторами (7,42 [4,5; 18,9] нг/ мл vs 4,67 [0,8; 9,02] нг/ мл, p=0,003). Остаточная равновесная концентрация тамсулозина не ассоциировались с показателями эффективности и безопасности терапии тамсулозином пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Было показано, что как фенотип по CYP3A пациента, так и носительство отдельных вариантов CYP3A4 (*3 и *22) и CYP3A5 (*3) не играет существенной роли в модуляции значений показателей эффективности терапии с помощью тамсулозина (IPSS, QoL, ООМ и Qmax), и не отражается на частоте развития нежелательных реакций в ответ на прием препарата. Результаты построения моделей предикации эффективности и безопасности тамсулозина у пациентов с СНМП при ДГПЖ показали, что к генетическими предикторами эффективности терапии тамсулозином у пациентов относятся: носительство вариантов CYP2D6*4 (β = 2,325, ОШ = 10,22, 95% ДИ: 2,78-52,56, p<0,001) и CYP2D6*10 (β = 1,987, ОШ = 7,29, 95% ДИ: 1,45-19,38, p=0,012). Негенетическими предикторами эффективности являются: индекс массы тела (β = -0,625, ОШ = 0,54, 95% ДИ: 0,01-0,69, p<0,001), объем предстательной железы по данным трансректального ультразвукового исследования (β = 0,495, ОШ = 1,64, 95% ДИ: 1,15-8,42, p=0,002). За клинический исход было принято изменение степени выраженности СНМП определяемое по шкале IPSS. Полученная модель объясняет 81,9% дисперсии прогнозируемого исхода и позволяет предсказать эффективность терапии тамсулозином СНМП при ДГПЖ с точностью 92,1%. Прогноз полностью совпадал с фактическими данными (тест Хосмера-Лемешова, p=0,701). Достоверных предикторов безопасности терапии тамсулозином пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы выявлено не было. 4. За отчетный период 2024 года по результатам исследования опубликовано три статьи в отечественных журналах «Фармация и фармакология» (Q2), «Медицинский совет» (Q4) и в официальном журнале Европейского общества по фармакогеномике и персонализированной терапии (European Society of Pharmacogenomics and Personalised Therapy, ESPT) – Drug Metabolism and Personalized Therapy (Q2).

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В рамках реализации проекта за отчетный период выполнены следующие задачи и получены результаты. Завершен этап включения и динамического наблюдения пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), получающих терапию альфа-1-адреноблокаторами. В анализ результатов третьего года реализации проекта включены данные 301 пациента, в том числе 168 пациентов, получавших тамсулозин в дозе 0,4 мг/сутки, и 133 пациента, получавших силодозин в дозе 8 мг/сутки. Для всех пациентов выполнен полный протокол клинической оценки эффективности и безопасности терапии с использованием шкалы IPSS и показателей качества жизни, а также инструментальные методы обследования (Qmax, объем остаточной мочи, объем предстательной железы). Проведено фармакогенетическое типирование по расширенной панели полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма и белков-транспортеров. Для пациентов, получавших тамсулозин, выполнено генотипирование по ключевым вариантам генов CYP2D6, CYP3A4/5 и ABCG2; для пациентов, получавших силодозин, дополнительно изучены полиморфизмы генов ABCB1, ABCG2 и UGT2B7. Полученные данные оформлены в виде специализированной базы данных фармакогенетических и клинических параметров, заявка на регистрацию которой подана в ФИПС. Для подгруппы пациентов, получавших силодозин (n = 103), выполнено определение минимальной равновесной остаточной концентрации препарата в плазме крови (Css min) методом ВЭЖХ-МС/МС. Впервые показано, что носительство аллельного варианта CYP3A4*22 ассоциировано с достоверным увеличением Css min силодозина (17,59 ± 2,98 нг/мл против 9,0 ± 10,47 нг/мл у CC; p=0,049), однако повышение экспозиции препарата не сопровождалось пропорциональным усилением клинического эффекта. В то же время носительство варианта CYP3A5*3 (GG) ассоциировано с более выраженным улучшением симптомов по шкале IPSS к 56-му дню терапии (ΔIPSS1-4 -6,25±4,60 против 0,0±9,53 у AA/AG; p=0,042). Вариант UGT2B7 rs7439366 TT ассоциировался с лучшей динамикой Qmax (ΔQmax1-4 -5,4 мл/с против -3,3 у CC и -2,0 у CT; p=0,047). Вклад полиморфизмов генов транспортеров ABCB1, ABCG2 в фармакокинетику препарата и профиль безопасности оказался ограниченным и статистически нестабильным. Завершено определение циркулирующих уровней микроРНК miR-27b и miR-370-3p у пациентов, получавших силодозин и тамсулозин, соответственно. Корреляционного взаимодействия между уровнем экспрессии микроРНК, плазменными концентрациями препаратов, фенотипами ферментов системы CYP и показателями клинической эффективности выявлено не было (p>0,05 для всех показателей), что указывает на ограниченную применимость циркулирующих микроРНК в качестве клинических эпигенетических биомаркеров в рамках данной нозологии. Для подгруппы пациентов, получавших тамсулозин, выполнено многофакторное прогностическое моделирование клинической эффективности терапии. Построена модель логистической регрессии, включающая клинические параметры (индекс массы тела, объем предстательной железы) и фармакогенетические маркеры CYP2D6*4 и CYP2D6*10, демонстрирующая высокую прогностическую точность (AUC = 0,92, точность классификации 92,1%). Для силодозина формирование сопоставимых по устойчивости многомерных прогностических моделей оказалось невозможным, что связано с умеренным объемом выборки и высокой гетерогенностью данных, характерной для реальной клинической практики. В совокупности результаты отчетного периода показали, что фармакогенетические факторы оказывают препарат-специфическое и ограниченное влияние на клинический ответ при терапии альфа-1-адреноблокаторами. Полученные данные не подтверждают возможность создания универсального алгоритма персонализации фармакотерапии СНМП при ДГПЖ, однако формируют научно обоснованные предпосылки для использования отдельных фармакогенетических маркеров (в первую очередь вариантов CYP2D6 для тамсулозина) в рамках стратифицированного подхода к выбору терапии. За отчетный период 2025 года по результатам исследования было опубликовано две статьи: в отечественном журнале «Фармация и фармакология» (Q3 по CiteScore и SJR), в зарубежном журнале The Journal of Personalized Medicine (Q1 по CiteScore, Q2 по SJR). Еще одна публикации принята к публикации в журнале «Российский медицинский журнал» (RSCI).