Моделирование сложных колебательных биофизических систем и разработка методов диагностики связей и синхронизации их элементов по экспериментальным сигналам

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-12-00241

НазваниеМоделирование сложных колебательных биофизических систем и разработка методов диагностики связей и синхронизации их элементов по экспериментальным сигналам

Руководитель Караваев Анатолий Сергеевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский национальный исследовательский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского" , Саратовская обл

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе; 02-402 - Нелинейные колебания и волны

Ключевые слова Математическое моделирование, анализ временных рядов, нелинейная динамика, взаимодействие, фазовая синхронизация, диагностика направленных связей, сердечно-сосудистая система, фотоплетизмограмма

Код ГРНТИ29.35.03

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку методов диагностики связей и синхронизации между элементами связанных колебательных биофизических систем: различных контуров регуляции кровообращения и элементов дыхательной системы. Такие методы позволят решать важные фундаментальные задачи изучения особенностей внутреннего устройства и функционирования сложных систем реального мира, а также имеют прикладное значение для развития методов скрининга и ранней диагностики патологий и контроля изменения психофизического состояния человека. Для решения этих задач нужны адекватные количественные характеристики связей и эффективные методы их оценки по временным рядам. Однако выбор метода на практике определяется тем, какие данные доступны, и часто приходится решать задачу при дефиците данных. В данном проекте мы ставим задачи диагностики связей и синхронизации между элементами сердечно-сосудистой системы, в том числе при небольшом количестве анализируемых сигналов. Научная новизна проекта заключается в извлечении максимума информации о взаимодействующих колебательных системах организма из единственного сигнала фотоплетизмограммы (ФПГ). Это сигнал объемного кровенаполнения сосудов, который обычно регистрируется оптическим датчиком с пальца или мочки уха. Есть целый ряд литературных данных, свидетельствующих об информативности сигнала ФПГ, который содержит информацию о функционировании целого ряда систем организма: регуляторных систем, дыхания, кровообращения. Однако сложность извлечения и интерпретации этой информации, нестационарность сигнала, наличие в нем шумов и искажений различной природы привело к недооценке сигнала ФПГ, который не часто используется в медицинской практике. Вместе с тем, все более выясняется необходимость разработки методов выделения и анализа информативных составляющих этого сигнала и оценки характеристик взаимосвязей этих составляющих. Она подчеркивается практической важностью задачи, так как носимые, малогабаритные регистраторы ФПГ с каждым годом получают все большее распространение и широко доступны в виде бытовых устройств, например, смарт-часов. Идея нашего подхода заключается в одновременной регистрации набора сигналов: электрокардиограммы (ЭКГ), дыхания, ФПГ и других, и исследовании возможности использования унивариантного сигнала ФПГ вместо традиционного анализа многоканальных записей при изучении характеристик взаимодействия между системами биофизической природы. Проект не ограничивается анализом лишь унивариантных данных. Разрабатываемые в проекте методы будут использоваться для анализа структуры связей и синхронизации и по сигналам электроэнцефалограмм (ЭЭГ) и многоканальным данным ФПГ, зарегистрированных с датчиков, размещаемых на разных частях тела для изучения особенностей регуляции различных сосудистых бассейнов. Сложность исследуемых в проекте сигналов и процессов потребует разработки большого ансамбля математических моделей. Имитационные модели сигналов будут использованы для апробации и специфицирования нелинейных (фазово-динамических, теоретико-информационных) методов обнаружения и количественной оценки направленных связей. Многокомпонентные модели, предложенные из первых принципов, будут использованы для разработки дизайна активных физиологических экспериментов и интерпретации их результатов. Математические модели меньшей сложности, но сохраняющие структуру реальной системы кровообращения, будут использованы для разработки новых методов диагностики заболеваний системы кровообращения, основанных на анализе параметров моделей, реконструированных по экспериментальным данным, в том числе унивариантным. Полученные фундаментальные результаты будут применены для создания образцов аппаратно-программных комплексов, реализующих разработанные в ходе проекта методы обработки и анализа данных биофизического эксперимента для решения задач медицинской диагностики и терапии социально-значимых заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Курбако А.В., Ишбулатов Ю.М., Вахлаева А.М., Прохоров М.Д., Гриднев В.И., Безручко Б.П., Караваев А.С. Mathematical models of the electrocardiogram and photoplethysmogram signals to test methods for detection of synchronization between physiological oscillatory processes The European Physical Journal Special Topics, V. 233, pp. 559–568 (год публикации - 2023)
10.1140/epjs/s11734-023-01050-w

2. Смирнов Д.А. Information flows in continuous-time stochastic system as dynamical causal effects 2023 7th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Application (DCNA). IEEE Xplore. Kaliningrad, Russian Federation, P. 258-261 (год публикации - 2023)
10.1109/DCNA59899.2023.10290576

3. Ишбулатов Ю.М., Курбако А.В., Вахлаева А.М., Гриднев В.И., Прохоров М.Д., Караваев А.С. Mathematical model of the photoplethysmogram and electrocardiogram signals with a priory known pattern of the phase synchronization 2023 7th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Application (DCNA). IEEE Xplore. Kaliningrad, Russian Federation, P. 105-107 (год публикации - 2023)
10.1109/DCNA59899.2023.10290169

4. Боровкова Е.И., Храмков А.Н., Дубинкина Е.С., Навроцкая Е.В., Безручко Б.П., Гриднев В.И., Прохоров М.Д., Караваев А.С. Метод анализа кардиореспираторного взаимодействия здоровых добровольцев по унивариантному сигналу ФПГ Сборник тезисов Ежегодной всероссийской школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине», Саратов, 2023, С. 14-17 (год публикации - 2023)

5. Безручко Б.П., Навроцкая Е.В., Хамбеков Р.С., Зеулина Е.Е. Phase dynamic analysis of EEG and cardiac signals in comatose patients Proceedings of the 4th International Conference on Integrable systems and nonlinear dynamics (ISND–2023), P. 33-34 (год публикации - 2023)

6. Боровкова Е.И., Пономаренко В.И., Караваев А.С., Дубинкина Е.С., Прохоров М.Д. Method of extracting the instantaneous phases and frequencies of respiration from the signal of photoplethysmogram Mathematics, V. 11. P. 4903-14 (год публикации - 2023)
10.3390/math11244903

7. Навроцкая Е.В., Безручко Б.П. Адаптация метода выявления связей на основе Моделирования фазовой динамики для анализа сверхмедленных ритмов ээг здоровых добровольцев Сборник статей Всероссийской школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2024», С. 117-121 (год публикации - 2024)

8. Вахлаева A.М., Ишбулатов Ю.М., Пономаренко В.И., Караваев А.С. Исследование границ применимости методов глубокого машинного обучения для диагностики направленной связи между осцилляторами Ван дер Поля при воздействии измерительного шума Сборник статей Всероссийской школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2024», С. 122-125 (год публикации - 2024)

9. Смирнов Д.А. Information transfers and flows in Markov chains as dynamical causal effects Chaos, V. 34. 033130 (год публикации - 2024)
10.1063/5.0189544

10. Дубинкина Е.С., Боровкова Е.И., Караваев А.С. Non-stationarity of the natural frequency of the sympathetic control loop of the heart rhythm and patients with impaired autonomic control of blood circulation IEEE 2024 8th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA), P. 62-64. (год публикации - 2024)
10.1109/DCNA63495.2024.10718385

11. Храмков А.Н., Прохоров М.Д., Безручко Б.П., Караваев А.С. Comparison of Methods for Modeling Phase Dynamics Using the Models of Different Orders IEEE 2024 8th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA), P. 92-93 (год публикации - 2024)
10.1109/DCNA63495.2024.10718454

12. Квасневская П., Боровкова Е., Караваев А. Development of methods for studying the synchronization of circuits in autonomic regulation of blood circulation based on the analysis of the statistical properties of instantaneous phase differences IEEE 2024 8th Scientific School Dynamics of Complex Networks and their Applications (DCNA), P. 154-157 (год публикации - 2024)
10.1109/DCNA63495.2024.10718493

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
1) Набор из 11-ти теоретико-информационных характеристик направленной связи между стохастическими системами X и Y, предложенный ранее в рамках идеи динамических эффектов направленной связи (ДЭНС) для систем с дискретными состояниями временем, применен и исследован для систем с непрерывными состояниями и временем – связанных релаксаторов и осцилляторов под действием белого шума. Получены аналитические выражения для всех 11-ти ДЭНС при малых временах отклика. Показано, что 7 характеристик, в том числе передаточная энтропия (ПЭ) и информационный поток Лианга – Климена (ИПЛК) линейно зависят от малого времени отклика, а 4 – квадратично. Показано, что существуют типичные (невырожденные) ситуации, в которых ПЭ и ИПЛК изменяются в противоположные стороны при изменении параметров связанных систем, т.е. ПЭ и ИПЛК могут «измерять силу» связи в существенно различных смыслах, что важно учитывать при интерпретации результатов оценки связей по временным рядам на практике. Показано, что для однонаправлено связанных осцилляторов при наступлении резонанса максимальное значение принимает ИПЛК, а ПЭ имеет локальный минимум; наступление же режима амплитудной модуляции не сопровождается каким-либо явным изменением ПЭ и ИПЛК. Найдены типичные значения (медианы) ПЭ и ИПЛК и их отношения для больших ансамблей пар связанных релаксаторов и осцилляторов со случайно выбранными параметрами. 2) Разработан аппаратно-программный комплекс для одновременной регистрации сигналов ФПГ с датчиков зеленой и инфракрасной подсветки, работающих на просвет и в отраженном свете. С помощью устройства зарегистрирован ансамбль сигналов здоровых добровольцев. Показано, что составляющие сигналов в полосе 0.05-0.15Гц, зарегистрированные ИК-датчиками разной компоновки, близки: коэффициент корреляции 0.88±0.08 (среднее ± стандартное отклонение) для дистальной фаланги и 0.80±0.09 для проксимальной. При этом низкочастотные компоненты сигналов, зарегистрированные датчиками с отраженного света с разными длинами волн излучателя, различаются: 0.67±0.19 для дистальной фаланги и 0.49±0.27 для проксимальной фаланги. Сделаны выводы об особенностях регуляции артериальных сосудов. 3) Разработан метод исследования синхронизации контуров вегетативной регуляции кровообращения на основе статистических свойств разностей мгновенных фаз низкочастотных составляющих сигналов ФПГ и RR-интервалов. Метод апробирован на экспериментальных данных здоровых испытуемых и пациентов с заболеваниями органов системы кровообращения. Проведен количественный анализ свойств распределения c расчетом суммарного процента фазовой синхронизации, коэффициента фазовой когерентности, дисперсии фазовых шумов. На основании полученных результатов сделан вывод о возможности использования перечисленных количественных характеристик распределений разностей фаз для медицинской диагностики. 4) Проведена оценка линейных и нелинейных характеристик динамики сигналов дыхания и системы кровообращения у здоровых испытуемых в ходе экспериментов с биологической обратной связью, реализуемой с помощью стимулированного глубокого дыхания на частоте барорефлекторного резонанса конкретного добровольца или управляемого ритмичного сокращения скелетных мышц с заданной частотой. Для точной калибровки частоты барорефлекторного резонанса разработан протокол эксперимента, в котором частота дыхания добровольца изменяется по определенному закону, задаваемому звуковыми сигналами. Предложен новый метод оценки резонансной частоты. Сделаны выводы о влиянии биологической обратной связи на динамику взаимодействия сигналов дыхания и системы кровообращения, а также о нестационарности собственной частоты контуров вегетативной регуляции кровообращения. 5) Разработан метод реконструкции параметров математической модели барорефлекторной регуляции среднего артериального давления по сигналу осциллограммы артериального давления. Анализ суррогатных данных модельных уравнений в присутствии измерительных шумов и динамических шумов показал устойчивость метода перед шумами характерными для экспериментальных данных. Методика апробирована в эксперименте с пассивной ортостатической пробой. У подавляющей доли испытуемых наблюдаются уменьшение крутизны и увеличение размаха передаточной функции системы барорефлекторной регуляции, что соответствует ожидаемой физиологической реакции и говорит о соответствии реконструированных параметров характеристикам реальной системы. Методика апробирована на инвазивных записях артериального давления крыс, результаты качественно соответствуют экспериментальным данным. 6) Получены оценки спектральных и статистических свойств электроэнцефалограмм (ЭЭГ) пациентов в коме с острым нарушением мозгового кровообращения. В спектрах большинства сигналов обнаружены выраженные низкочастотные (около 0.8 Гц) ритмы. Предложены математические модели, временные ряды которых воспроизводят полученные оценки спектральных и статистических свойств этих сигналов ЭЭГ. На моделях исследована применимость метода выявления связи на основе моделирования фазовой динамики для анализа связей между их низкочастотными компонентами. Проведен анализ влияния способа предварительной фильтрации временных рядов на эффективность метода и выбраны параметры фильтров. Показано, что для контроля вероятности ошибочных выводов можно использовать оценку коэффициента фазовой когерентности, значение которой не должно превышать 0.5. 7) Проведено сопоставление оценок направленных связей между колебательными системами по их временным рядам, полученных методом моделирования фазовой динамики с различными структурами модельных уравнений. Показано, что в случае предварительной фильтрации временных реализаций около основной частоты колебаний исследуемого процесса модель в виде тригонометрического полинома третьего порядка не имеет преимуществ перед моделью первого порядка, значительно уступая последней по времени вычислений и демонстрируя несколько большие флуктуации оценки коэффициентов связи.

Публикации

9. Смирнов Д.А. Information transfers and flows in Markov chains as dynamical causal effects Chaos, V. 34. 033130 (год публикации - 2024)
10.1063/5.0189544

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
1) Выведены аналитические формулы для дифференциальных величин информационного потока Лианга – Климена, информационного потока Ая – Полани и передаточной энтропии для связанных фазовых осцилляторов в зависимости от параметров – коэффициентов связи и расстройки частот. Получены численные соотношения между тремя характеристиками, имеющие место в широком диапазоне значений коэффициентов связи и расстройки частот осцилляторов при различных структурах связей – однонаправленной, симметричной двунаправленной, антисимметричной двунаправленной. Получены их соотношения с коэффициентом фазовой когерентности. Для стохастических линейных релаксаторов получено приближенное равенство, связывающее передаточную энтропию и информационные потоки Лианга – Климена и Ая – Полани. Полученные результаты расширяют практические возможности быстрой оценки одной из характеристик направленной связи по известным значениям других при анализе временных рядов для соответствующих классов систем. 2) Разработан аппаратно-программный комплекс, способный одновременно регистрировать сигналы кровенаполнения сосудов (фотоплетизмограмм) датчиками с расположением на разных фалангах пальцев руки с разными длинами волн оптических излучателей на просвет и на отражение. В ходе эксперимента со здоровых добровольцев был зарегистрирован набор таких сигналов и электрокардиограммы. Анализ выявил особенности нервной регуляции сосудов различных сосудистых бассейнов, уточняя имеющиеся биофизические представления. 3) Разработана методика реконструкции параметров модели системы вегетативной регуляции среднего артериального давления по осциллограммам артериального давления, позволяющая оценить коэффициент связи между дыханием и контуром вегетативной регуляции артериального давления. Методика протестирована на данных активного эксперимента с пассивной ортостатической пробой и впервые позволила получить количественные оценки коэффициента связи. В положении лежа таковые значимо превышали значения в вертикальном положении, что согласуется с известными результатами других исследователей. 4) Проведено сопоставление методов количественного анализа структуры направленных связей на основе моделирования фазовой динамики при различных значениях параметра длительности приращения фазы. Тестирование методов проводилось на наборе модельных объектов, включающем ранее разработанную модель сигналов RR-интервалов и фотоплетизмограммы, связанные осцилляторы Ресслера, в спектрах которых присутствуют гармоники высших порядков и набор рядов в котором сигнал системы фильтровался около основной частоты. Определены рекомендуемые значения параметра интервала приращения фазы, обеспечивающие оптимальные значения чувствительности и специфичности. На более широком, чем на первом году выполнения проекта, наборе модельных объектов показано, что метод, используемый тригонометрический полином 1 порядка не уступает методу с полиномом 3 порядка по точности, существенно превышая его по вычислительной эффективности. 5) Получены количественные оценки эффективной силы воздействия дыхания на контур вегетативной регуляции среднего артериального давления. Оценки сделаны с помощью разработанного метода реконструкции параметров неавтономного модельного уравнения контура регуляции. Оценка была получена как коэффициент связи между экспериментальным сигналом дыхания и математической моделью системы вегетативной регуляции. Сопоставление результатов численного моделирования и анализа экспериментальных сигналов сердечно-сосудистой системы дали близкие результаты, что косвенно подтверждает корректность сделанных оценок. 6) У здоровых добровольцев выявлена высокая когерентность между колебаниями пальцевых ЛДФ и ФПГ в низкочастотных диапазонах, связываемых в литературе с процессами нервной регуляции. Полученные результаты свидетельствуют, что низкочастотные осцилляции ФПГ и ЛДФ формируются под влиянием как локальных процессов, так и центральной вегетативной регуляции, при этом вклад центрального компонента в ЛДФ ниже, чем в ФПГ. Проведенная работа уточняет биофизические механизмы формирования низкочастотной активности в сигналах, гемодинамики артериальных сосудов конечностей. Обнаруженная связь и отличия между низкочастотными составляющими сигналов ЛДФ, ФПГ и RR-интервалов открывают возможности для более точной неинвазивной диагностики особенностей регуляции сосудистого тонуса. 7) Проведен анализ направленных связей между сверхмедленными ритмами ЭЭГ для здоровых добровольцев в состоянии покоя и пациентов в коме с острым нарушением мозгового кровообращения. Анализ в группах отведений показал, что для большинства здоровых добровольцев больше всего направленных связей обнаружено для лобных и центральных отведений, меньше всего для затылочных. Для пациентов в коме также больше направленных связей для лобных и центральных отведений, однако меньше всего связей выявлено для височных. Анализ в скользящем окне длиной 70 характерных периодов сверхмедленных ритмов ЭЭГ от здоровых добровольцев позволил выявить направленные связи между теми отведениями, между которыми не было обнаружено связей при анализе сигналов по записям длиной 30 минут. Для пациентов в коме, анализ в окнах лишь подтвердил результаты, полученные по всей длине сигнала. 8) Проведенные эксперименты продемонстрировали, что управляемое медленное дыхание на частоте барорефлекторного резонанса (около 0.1 Гц) значительно усиливает вариабельность сердечного ритма и увеличивает синхронизацию между ритмами дыхания, сердца и периферического кровообращения. Индекс фазовой синхронизации показал резонансный отклик на определенных частотах дыхания, а наблюдаемые эффекты были достоверными и превышали аналогичные показатели при ритмичных мышечных сокращениях и спонтанном дыхании. Замена дыхательных тестов на ритмичные мышечные сокращения не является эквивалентной по физиологическому воздействию, как полагали некоторые авторы. Использование методов радиофизики и нелинейной динамики обеспечило высокую чувствительность оценки процессов барорефлекторной регуляции.

Публикации

9. Смирнов Д.А. Information transfers and flows in Markov chains as dynamical causal effects Chaos, V. 34. 033130 (год публикации - 2024)
10.1063/5.0189544

Возможность практического использования результатов
Разработанный программно-аппаратный комплекс для многоканальной регистрации фотоплетизмограмм (ФПГ) с датчиками разных длин волн и режимов работы перспективен для интеграции в носимые устройства форм-фактора смарт-часов. Метод выделения мгновенной фазы дыхания из унивариантной ФПГ позволяет создавать компактные регистраторы для мониторинга кардиореспираторного взаимодействия без дополнительных сенсоров, повышая доступность неинвазивной диагностики в повседневных условиях. Эти технологии обеспечивают технологический задел для производства новых диагностических устройств, ориентированных на раннюю диагностику нарушений вегетативной регуляции кровообращения. Методы анализа фазовой синхронизации и когерентности низкочастотных компонент ФПГ, RR-интервалов и ЛДФ в комплексе повышают информативность диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. Автоматизированная методика исследований с биологической обратной связью на основе управляемого дыхания усовершенствует реабилитационные протоколы, включая тренировки в условиях барорефлекторного резонанса, что особенно важно для пациентов, страдающих ХОБЛ, постковидными поражениями органов дыхания и рядом других патологий, а также перспективно для персонализированной тренировки спортсменов. Полученные математические модели и алгоритмы реконструкции параметров регуляторных систем протестированы в условиях ортостатической пробы и согласуются с литературными данными, что открывает путь к их внедрению в клиническую практику. Модели ЭЭГ для здоровых и пациентов в коме с рекомендациями по процедуре фильтрации и оценке направленных связей применимы для мониторинга мозговой активности в реанимации и нейрореабилитации. Усовершенствованные методы диагностики направленного взаимодействия, параметризованные на моделях с априорно-заданными мгновенными фазами, увеличивают чувствительность и специфичность, снижая ложноположительные результаты. Результаты формируют научный задел для разработки российских технологий неинвазивной диагностики, импортозамещения оборудования и услуг в здравоохранении, способствуя экономическому росту через инновационную медицинскую продукцию и социальному развитию за счет повышения качества телемедицины.