Математические модели и методы мультифизического описания и анализа иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 23-11-00116

НазваниеМатематические модели и методы мультифизического описания и анализа иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях

Руководитель Бочаров Геннадий Алексеевич, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук , г Москва

Конкурс №80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах; 01-205 - Математические модели в науках о живом

Ключевые слова Математическое моделирование, иммунная система, клеточные ансамбли, регуляторные сети, внутриклеточная регуляция, эволюционная динамика, информационная сложность, инфекционные заболевания

Код ГРНТИ27.35.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Современная иммунология, при анализе механизмов инфекционных заболеваний человека, в основе которых лежат процессы реагирования иммунной системы, и решении задачи прогнозирования их динамики сталкивается целым рядом фундаментальных проблем. К ним относятся - высокая размерность пространства состояний системы, многовариантность режимов динамики патологических процессов, нелинейность регуляторных сетей, гетерогенность и вариабельность популяций клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Их решение связано с разработкой и применением математических и компьютерных инструментов моделирования иммунных процессов, сочетающих информативность механистического подхода с производительностью методов машинного обучения. Это позволит перейти к количественному мульти-физическому описанию динамики иммунной системы в пространстве разнообразных физических и фенотипических признаков, причинно-следственному анализу патологических процессов и максимально точному прогнозированию реакции системы на многокомпонентные терапевтические воздействии. Целью данного проекта является разработка новых классов математических моделей и методов для реализации мульти-физического описания и анализа закономерностей функционирования иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях. Для построения математических моделей, отвечающих требованиям современного уровня исследований в области иммунологии, будут использоваться системы с распределенными параметрами в пространстве фенотипических признаков (например, аффинитет/авидность рецепторов) и физических характеристик, сетевые модели взаимодействия клеточных ансамблей, структурные модули внутриклеточной регуляции. Принципиально новыми элементами моделирования и анализа будут (1) использование методов эволюционной динамики на адаптивных ландшафтах для описания связности популяций клеток иммунной системы и клонального репертуара под действием случайного антигенного форсинга, (2) формирование ландшафтов приспособленности для оценивания информационно-энтропийных характеристик системы и прогнозирования изменения её сложности и системной эффективности, (3) описание иерархической организации регуляторных процессов и (4) применение алгоритмов мета-анализа для калибровки процессов, описываемых в моделях. Программная реализация моделей будет базироваться на разработке высокопроизводительных методов и эффективных алгоритмов решения широкого спектра задач компьютерного моделирования. В их числе - численное исследование траекторий динамики детерминистических, стохастических и гибридных моделей мульти-физических процессов иммунных реакций, пространственно-временное моделирование эволюции структур иммунной системы, ассимиляция экспериментальных и клинических данных, анализ чувствительности и идентификация регуляторных контуров различного уровня детализации, решение задач прогнозирования динамики инфекционных заболеваний и оптимального управления патологическими состояниями. Для параметризации в моделях причинно-следственных отношений между компонентами иммунной системы будут использоваться результаты мульти-физических и мульти-омиксных исследований инфекционных заболеваний (ВИЧ-1, вирусный гепатит, SARS-CoV-2 и экспериментальной вирусной инфекции ВЛХМ). Выполнение задач данного междисциплинарного проекта предполагает взаимодействие исследователей, работающих в области математического моделирования, математической иммунологии, вычислительной математики, иммунологии в кооперации с исследователями из Университета имени Помпеу Фабры (г. Барселона).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Савинков Р.С. Multiphysics modelling of immune processes using distributed parameter systems Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 38, no. 5, 2023, pp. 279-292 (год публикации - 2023)
10.1515/rnam-2023-0021

2. Сергеева Ю.Д., Гребенников Д.С., Казелла В., Себоллада Рика П., Мейерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Mathematical Model Predicting the Kinetics of Intracellular LCMV Replication Mathematics (MDPI), 11, no. 21: 4454 (год публикации - 2023)
10.3390/math11214454

3. Минео Х., Суворов В., Саакян Д.Б. Investigation of the Product of Random Matrices and Related Evolution Models Mathematics (MDPI), 11, no. 15: 3430 (год публикации - 2023)
10.3390/math11153430

4. Перцев Н.В., Логинов К.К. Стохастическое моделирование в иммунологии на основе стадия-зависимой структуры с немарковскими ограничениями для динамики отдельных клеток и патогенов Математическая биология и биоинформатика, Том 18, номер 2, стр. 543-567 (год публикации - 2023)
10.17537/2023.18.543

5. Валентина Казелла, Ева Доменьо-Вилья, Анна Эстеве-Кодина, Мирейя Педрагоса, Паула Себоллада Рика, Энрик Видаль, Иван Де ла Рубиа, Кристина Лопес-Родригес, Геннадий Бочаров, Хорди Аргилагет, Андреас Мaйерханс Differential kinetics of splenic CD169+ macrophage death is one underlying cause of virus infection fate regulation Cell Death & Disease (год публикации - 2023)
10.1038/s41419-023-06374-y

6. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Желткова В.В., Савинков Р.С. Математическое моделирование иммунной системы: мульти-физический подход к описанию структуры и функционирования Сборник статей III Всероссийской конференции с международным участием, стр. 8-10. Издательство: Петрозаводск : МЦНП «НОВАЯ НАУКА», 2023. — 120 с. (год публикации - 2023)
10.46916/20112023-978-5-00215-130-1

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Основная функция иммунной системы человека и животных заключается в контроле и поддержании антигенного гомеостаза внутренней среды организма. Исследована модель совместной динамики популяции размножающихся патогенов и адаптации клонального репертуара иммунной системы, определяющего гомеостаз антиген-специфических клеток. В модели скорость размножения патогенов зависит от разности характеристик их антигенности и специфичности рецепторов лимфоцитов и параметров, определяющих степень снижения скорости роста численности патогенов, чувствительности и кросс-реактивности клонов. Определены закономерности иммунного контроля популяций патогенов с учетом их мутаций и синтеза клонального репертуара в ответ на антигенный форсинг. Разработана и калибрована математическая модель внутриклеточного размножения вирусов SARS-CoV-2 дикого типа (WT) в присутствии (ко-инфекции) дефектных интерферирующих вирусных частиц (DIPs). Количественно предсказано влияние ко-инфекции DIP на репликацию инфекционных вирусов WT, в частности то, как доза DIP влияет на количество произведенных вирусных частиц WT и вероятность развития продуктивной инфекции. Результаты моделирования могут быть использованы в качестве рационального руководства при разработке разнообразных вариантов DIPs и режимов их применения в качестве терапевтического средства при неблагоприятных формах течения COVID-19. Данный блок отвечает практической задаче применения мульти-физических моделей для изучения эффективности комбинированных режимов терапии и возможности включения в них новые противовирусные средства в виде DIPs. Разработано семейство вложенных математических моделей динамики вирусной инфекции и иммунного ответа, представляющих собой системы с запаздыванием и распределенными параметрами, в пространстве физических координат (1D), антигенных признаков (1D) и антиген-специфических рецепторов лимфоцитов (1D). Исследовано влияние уровня метаболизма CD4+ Т-лимфоцитов и плейотропное (антивирусный, анти-пролиферативный и проапототический эффекты) действие интерферона (ИФН) на развитие внутриклеточной инфекции ВИЧ-1 и динамики инфекционного заболевания, вызванного вирусами SARS-CoV-2. Показано, что учет плейотропного действия приводит к замедлению процесса элиминации вирусов (предпосылка для формирования длительного ковида), а при усилении ответа системы ИФН – формируется ситуация, соответствующая сценарию тяжелого течения COVID-19. На основе подхода Кроу-Кимуры к описанию эволюции репликаторных систем разработана математическая модель коэволюции системы хозяин-патоген, в которой учитывается специфичность генов при взаимодействии хозяина и патогена, роль мутаций и отбора. Предполагается, что организм хозяина защищен от патогенов после мутации в специальном гене и трансформации в генотип-мутатор. Получены оценки пороговой частоты мутаций, выше которой патогены исчезают вследствие адаптации защитной системы хозяина, и минимального порогового значения для параметра взаимодействия, при котором имеет место развитие инфекции. Построена детерминированная многокомпонентная математическая модель динамики ВИЧ-1 инфекции в отдельном ЛУ в начальный период развития инфекции с учетом клеток-мишеней и формирования Т-клеточного ответа. Исследована чувствительность динамики переменных модели к соотношениям интенсивностей контактов вирионов с наивными CD4+ Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками (ДК) и соотношениям интенсивностей контактов наивных CD4+ Т-лимфоцитов и латентно-инфицированных клеток с ДК, захватившими вирионы в ЛУ. Разработан и численно исследован модифицированный вариант модели, на основе которой рассмотрены четыре закона распределения времени жизни продуктивно-инфицированных клеток: равномерное, два степенных и экспоненциальное. Получено, что при экспоненциальном законе распределения основная часть траекторий численности вирионов и инфицированных клеток попадает в нулевое поглощающее состояние за более короткий промежуток времени. Построена многокомпартментная модель ЛС мышей. Для описания дренажной функции лимфатических узлов, нам построена модель лимфотока через ЛУ, основанная на уравнениях Дарси - Старлинга в трехмерной пространственной постановке для парадигматических геометрических моделей ЛУ с одним и тремя входными сосудами, и одним выходным, и показано, что для нормальной дренажной функции ЛУ необходимы активные сокращения ЛУ. Коллегами из Лаборатории биологии инфекций (др. Майерханс, УПФ, Барселона) были проведены эксперименты по изучению опосредованного иммунотерапией (антитела к PD-L1) восстановления функциональности CD8+ Т-клеток, снижения вирусной нагрузки и выраженности фиброза лимфоидной ткани. Показано, что иммунотерапия успешно восстанавливала функцию Т-клеток без ухудшения ранее существовавшего фиброза. Построена математическая модель гомеостаза истощенных Т-клеток при хронической инфекции ВЛХМ и установлено, что после проведения иммунотерапии значения скоростей деления и дифференцировки истощенных Т-клеток повышаются. Определены пределы эффективности такой терапии по критерию снижения уровня вирусной нагрузки. Для исследования процессов локальных повреждений тканей легких на течение инфекции SARS-CoV-2 разработана системная модель динамики тяжелой формы COVID-19, в которой рассмотрены три компартмента: плоский клеточный слой альвеол лёгкого; компартмент лимфатических узлов, в котором осуществляется активация гуморального иммунного ответа; и компартмент кровеносной системы, через который осуществляется перенос антител. Феноменологически учитывается зависимость интенсивности гуморального иммунного ответа от уровня кислорода в ЛУ. Для анализа эффекта локальных повреждений структуры и функции лимфоидных органов при хронических инфекциях, в разработанной 3D-модели стационарного лимфотока на основе уравнения Дарси, уравнения неразрывности и уравнения Старлинга в ЛУ с тремя афферентными лимфатическими сосудами, было изучено влияние следующих параметров модели: коэффициента проницаемости кортекса в уравнении Дарси (фиброз); коэффициента фильтрации лимфы в кровеносные сосуды, равномерно пронизывающие кортикальную область лимфоузла (нарушение проницаемости кровеносных сосудов); и параметра разности между онкотическим давлением крови и лимфы (нарушение микроциркуляции, гемостаз и лимфостаз). Один из блоков исследований по проекту отражен в СМИ: https://nauka.tass.ru/nauka/19651005 https://iz.ru/1634380/2024-01-15/vyiavlen-mekhanizm-prevrashcheniia-ostrogo-zabolevaniia-v-khronicheskoe https://tula.mk.ru/science/2024/01/16/uchenye-rf-rasskazali-tulyakam-kak-ostrye-zabolevaniya-prevrashhayutsya-v-khronicheskie.html https://indicator.ru/medicine/uchenye-nashli-tochku-nevozvrata-pri-razvitii-khronicheskikh-virusnykh-infekcii-29-12-2023.htm

Публикации

1. Казелла В., Себолада В., Аргилагет Дж., Видаль Э., Гонсалес-Као М., Гуэрри-Фернандес Р., Бочаров Г.А., Мейерханс А.Ф. Anti-PD-L1 Immunotherapy of Chronic Virus Infection Improves Virus Control without Augmenting Tissue Damage by Fibrosis Viruses, 16(5):799, 1-9 (год публикации - 2024)
10.3390/v16050799

2. Гребенников Д.С., Пивоваров Б.Д., Савинков Р.С., Лобов Г.И., Бочаров Г.А. Multi-physics approach to model the lymph transport in the murine immune system Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 39, no. 5, 2024, pp. 273-287 (год публикации - 2024)
10.1515/rnam-2024-0024

3. Локки М., Гребенников Д.С., Сазонов И.А., Лопес-Гарсия М., Логинова М.Ю., Мейерханс А.Ф., Бочаров Г.А., Молина-Пэрис С. Exploring the Therapeutic Potential of Defective Interfering Particles in Reducing the Replication of SARS-CoV-2 Mathematics, 12(12), 1904: 1-28 (год публикации - 2024)
10.3390/math12121904

4. Братусь А.С., Гребенников Д.С., Бочаров Г.А. Dynamic Programming-Based Approach to Model Antigen-Driven Immune Repertoire Synthesis Mathematics, 12(20), 3291. 1-20 (год публикации - 2024)
10.3390/math12203291

5. Перцев Н.В. Устойчивость решений линейных систем дифференциальных уравнений динамики популяций с переменным запаздыванием Математические труды, Т. 27, № 3, С.74-98 (год публикации - 2024)
10.25205/1560-750X-2024-27-3-74-98

6. Перцев Н.В., Бочаров Г.А., Логинов К.К. Математическое моделирование начального этапа развития ВИЧ-1 инфекции в лимфоузле Математическая биология и биоинформатика , 19(1):112-154 (год публикации - 2024)
10.17537/2024.19.112

7. Суворов В., Саакян Д.Б. Optimality and extinction in a mutator model for host–parasite coevolution Physica A: Statistical Mechanics and its Applications, Volume 656, 15 December 2024, 130208 (год публикации - 2024)
10.1016/j.physa.2024.130208

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Лечение ВИЧ инфекции на основе антиретровирусной терапии переводит её в категорию контролируемых хронических заболеваний. Одним из направлений современных исследований терапии ВИЧ является применение инженерно-сконструированных дефектных вирусных частиц (ДВЧ). Разработана математическая модель на основе системы из 36 нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнения (ОДУ) для изучения взаимодействия ДВЧ с ВИЧ и определены условия эффективности данного подхода к терапии ВИЧ инфекции. Для развития персонализированных подходов к лечению ВИЧ-инфекции на основе комбинированной иммунотерапии необходимо определение индивидуальных параметров реагирования иммунной системы. Решена обратная задача идентификации параметров для острой фазы с использованием клинических данных пациентов - вирусной нагрузки и концентрации CD4+ T-клеток. Определены значения параметров, отвечающие более эффективному иммунному ответу. С помощью модели ВИЧ инфекции исследована эффективность стандартной антиретровирусной терапии для трех различных фенотипов течения – быстрых и типичных прогрессоров, а также длительных непрогрессоров. Расчеты учитывающие уточнённую фармакокинетику и фармакодинамику 3 препаратов (3TC, AZT, RTV) показали, что критическим фактором в определении эффекта терапии (поддержание уровня CD4+ T-клеток выше критического и снижения вирусной нагрузки) является кинетика развития резистентных мутантов. Разработана математическая модель жизненного цикла вируса гепатита В. Исследование чувствительности позволило определить молекулярно-биологические мишени для антивирусных препаратов. Оценены характеристики эффективности малых интерферирующих РНК, ингибиторов капсида и аналогов нуклеозидов, в режимах моно- или комбинированной терапии, для последнего показано мультипликативные усиление. Совместно с коллегами из Лаборатории биологии инфекций (др. А. Маерханс) исследовано на основе экспериментальной инфекции ВЛХМ влияние вакцин и вирусной инфекции на иммунокомпетентность организма по отношению к последующим инфекциям. Изучены процессы разрушения структур селезенки в ходе острой инфекции и особенности восстановления иммунореактивности. Систематизированы критические аспекты вакцинации ВИЧ-инфицированных индивидуумов. По данным кинетики острой инфекции ВЛХМ были изучены вопросы структурной и байесовской идентифицируемости базовых моделей противовирусного ответа. Определены параметризации процессов Т-клеточного ответа и разрушения зараженных клеток, которые наиболее соответствуют кинетике вирусной нагрузки и иммунного ответа. Исследовано влияние характеристик пространственной динамики клеток на развитие вирусных инфекций на основе модели ВЛХМ реакционно-диффузионного типа описывающей популяционную динамику вирусов и CD8+ Т-лимфоцитов. Исследовано влияние подвижности иммунных клеток и вирусных частиц на исход инфекции по острому или хроническому путям. Разработана уточненная гибридная модель иммунного ответа на инфицирование альвеолярной ткани вирусом SARS-CoV-2 и исследованы сценарии с различной вовлеченностью компонентов адаптивного иммунитета и уровня оксигенации. Разработана высоко-размерная детерминированная модель динамики ВИЧ инфекции в лимфоузле в начальный период развития инфекции. Специфика и новизна модели состоит в учете двух факторов: взаимодействие вирусных частиц с CD4+ Т-лимфоцитами, находящимися в различных фазах клеточного цикла и контактное взаимодействие между размножающимися наивными и продуктивно зараженными Т-лимфоцитами. Разработана непрерывно-дискретная стохастическая модель, описывающая динамику ВИЧ инфекции в лимфоузле в начальный период развития инфекции. Результаты моделирования на основе базовой детерминированной, непрерывно-дискретной стохастической модели и стохастической модели динамики популяций вирусов, CD4+ Т-лимфоцитов и дендритных клеток в лимфоузле использованы для определения условий блокировки развития ВИЧ инфекции. Для идентификации сетей связей между компонентами иммунной системы реализован подход, в основе которого лежит регуляризированный алгоритм оценивания разреженных частных корреляций и идентификации сетевой структуры взаимосвязей в иммунной системе по данным иммунного статуса, включающего субпопуляции клеток иммунной системы, уровни цитокинов и антител. Построены тепловые карты, выполнена визуализация сетей частных корреляций в виде графов и проведен анализ их топологических характеристик. Выполнена программная реализация мультикомпартментной математической модели транспорта лимфы в лимфатических сосудах, представляющих собой цепочку лимфангионов с учётом активных сокращений и эластичности стенки. Программно реализована трёхмерная математическая модель лимфодинамики для лимфатического узла, с возможностью изменения геометрии. Построена модель на основе нелинейных уравнений в частных производных для описания динамики последовательных мутаций популяции клеток и вирусов и появления новых генотипов на основании модели потока. В модели исследованы зависимость роста генотипа от его порядкового номера и времени; переменная скорость мутаций; и воздействие терапевтических мер на популяцию генотипа. Построена математическая модель взаимодействия репликаторной системы гиперцикла с вирусной инфекцией. Стационарное равновесное состояние взаимодействия клетки и вируса можно трактовать, как положение равновесия по Нэшу. Исследована задача эволюционной адаптации системы и вируса с целью увеличения фитнеса каждой из этих систем. Проведено исследование связанных линейной диффузией систем автокатализа. Доказано, что в зависимости от интенсивности диффузии предельное поведение этой системы допускает многообразное поведение от случая глобальной устойчивости до адаптивного поведения, в результате которого возникают новые макромолекулы. Показано, что эти новые макромолекулы (генотипы) являются элементами систем с более сложным поведением, в том числе системы гиперцикла. Аналитически исследована модель эволюции вирусной популяции с резервуаром генотипов вирусов, которые находятся в латентном и опять инфицируют организм хозяина. Изучен эффект «Красной королевы» для модельной системы патоген-организм хозяина и исследована зависимость ко-эволюции от скорости мутаций. Исследована модель Кроу-Кимуры с асимметричными мутациями и рекомбинацией и найден порог ошибок Эйгена. Для модели Кроу-Кимуры молекулярной эволюции в результате мутаций для динамически изменяющегося ландшафта приспособленности вычислена фаза Берри и условия существования вихревых решений. Построена модель двухуровневой селекции в эволюционирующей популяции. Выполнены расчетные оценки коэффициента роста энтропии в эволюционных моделях, включая случай двухуровневой селекции, с помощью методов стохастической термодинамики, а также динамики эволюционирующих систем с уменьшением энтропии.

Публикации

1. Гребенников Д.С., Савинков Р.С., Бочаров Г.А. Identifiability of basic models and parameters in mathematical immunology Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 40, no. 3, pp. 185-198 (год публикации - 2025)
10.1515/rnam-2025-0015

2. Вейн Энно, Авагян Арик, Саакян Давид Б. Thermodynamic selection: The role of entropy waste elimination in evolution PHYSICAL REVIEW E, 112, 054402. pp/ 1-8 (год публикации - 2025)
10.1103/vzwb-1fp3

3. Гребенников Д.С., Лыфенко А.И., Тимохин А.М., Савинков Р.С., Бочаров Г.А. Параметризация функций управления в задаче моделирования терапии ВИЧ инфекции Современная математика. Фундаментальные направления (год публикации - 2025)

4. Перцев Н.В., Логинов К.К. Численное моделирование динамики ВИЧ-1 инфекции и Т-клеточного иммунного ответа в лимфоузле Математическая биология и биоинформатика, Т. 20. № 1. С. 166–196 (год публикации - 2025)
10.17537/2025.20.166

5. Сазонов И.А., Гребенников Д.С., Савинков Р.С., Майерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Quantifying the Inhibitory Efficacy of HIV-1 Therapeutic Interfering Particles at a Single CD4 T-Cell Resolution Viruses (MDPI, Basel, Switzerland), 17, no. 10: 1378, pp. 1-29 (год публикации - 2025)
10.3390/v17101378

6. Сурнин П.С., Шишленин М.А., Бочаров Г.А. Определение параметров математической модели иммунного ответа на ВИЧ Современная математика. Фундаментальные направления, том 71, выпуск 1, страницы 159–175 (год публикации - 2025)
10.22363/2413-3639-2025-71-1-159-175

7. Братусь А.С., Дрожжин С.В. Dynamics of coupling autocatalytic system PHYSICA D - NONLINEAR PHENOMENA, 483, 134980. pp 1-7 (год публикации - 2025)
10.1016/j.physd.2025.134980

8. Суворов Владимир, Минео Хиробуми, Саакян Давид Б. Solving the Evolution Models on Multi-dimensional Fitness Landscapes Journal of the Physical Society of Japan, Vol. 94, No. 10, 104002. pp. 1-6 (год публикации - 2025)
10.7566/JPSJ.94.104002

9. Суворов Владимир, Соле Рикар, Саакян Давид Б. Geometric phase in the Crow-Kimura model of molecular evolution on dynamic environments Physical Review E, 112(5), 054409. pp. 1-7 (год публикации - 2025)
10.1103/rv4q-l8cq

10. Гребенников Д.С., Топтыгина А.П., Бочаров Г.А. Идентификация и анализ сетевой структуры связей между компонентами иммунной системы человека Вавиловский журнал генетики и селекции , Том 29, № 7. стр. 1041-1050 (год публикации - 2025)
10.18699/vjgb-25-109

11. Перцев Н.В., Логинов К.К. Numerical stochastic modelling of the proliferation process of naive T-lymphocytes in the lymph node Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, V. 40. № 5. P. 405-417 (год публикации - 2025)
10.1515/rnam-2025-0028

12. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Желткова В.В., Савинков Р.С. Математическое моделирование в иммунологии АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ МАТЕМАТИКИ И МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ (К 100-ЛЕТИЮ ГУРИЯ ИВАНОВИЧА МАРЧУКА) Коллективная монография. Новосибирск, 2025 Издательство: Сибирское отделение РАН, Новосибирск, ГЛАВА 21, Страницы: 448-468 (год публикации - 2025)
10.53954/9785605250180