КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-75-10119
НазваниеРоль рецепторов дофамина в модуляции функций моноцитов при рассеянном склерозе.
Руководитель Мельников Михаил Валерьевич, Кандидат медицинских наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный центр мозга и нейротехнологий" Федерального медико-биологического агентства , г Москва
Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология
Ключевые слова Дофамин, моноциты, Th17-клетки, миграция моноцитов, рассеянный склероз.
Код ГРНТИ76.03.55
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее сложных и социально значимых проблем клинической неврологии, что определяется широкой распространенностью, постоянной тенденцией к росту заболеваемости, а также тяжелой инвалидизацией больных РС, представляющих собой преимущественно молодых людей в возрасте от 18 до 45 лет. Основу современных высокоэффективных препаратов для лечения РС, главным образом, составляют моноклональные антитела, которые позволяют существенно снизить активность заболевания. Однако назначение таких препаратов сопряжено с высоким риском развития серьезных побочных эффектов, в частности, развитием выраженного иммунодефицитного состояния, оппортунистических инфекций и др. Немаловажным вопросом остается высокая стоимость такой терапии. В связи с этим, поиск механизмов, позволяющих направленно регулировать выраженность иммунного ответа в центральной нервной системе (ЦНС), не оказывая при этом влияние на периферическую иммунную систему является актуальной задачей при разработке новых методов терапии РС.
Дофамин, рецепторы к которому экспрессируются клетками как нервной, так и иммунной систем, является прямым медиатором нейроиммунного взаимодействия и участвует в патогенезе РС путем модуляции функций клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной систем. Недавние исследования установили противовоспалительный эффект дофамина при РС, связанный с подавлением патогенетически значимого при РС Th17-иммунного ответа.
Моноциты занимают одно из центральных мест среди клеток врожденного иммунитета и играют существенную роль в патогенезе РС. В условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита было установлено, что моноциты способны мигрировать из периферии в ЦНС, дифференцироваться в макрофаги, продуцировать цитокины, презентировать антигены и, таким образом, участвовать в запуске и/или поддержании локального аутоиммунного воспаления. Установлено, что как в острых, так и хронических очагах демиелинизации при РС макрофаги, представленные как резидентными клетками микроглии, так и инфильтрирующими макрофагами (моноцитарного происхождения), присутствуют в значительно большем количестве по сравнению с Т- и B-лимфоцитами. При этом, именно с участием мигрирующих моноцитов связывают эффекторную фазу заболевания и нарастание неврологического дефицита.
Научный проект направлен на исследование молекулярных механизмов влияния дофамина на функции моноцитов при РС, а именно на их способность модулировать патогенетически значимый при РС Th17-иммунный ответ и мигрировать через эндотелиальный барьер. Результаты исследования не только дополнят мировые данные о роли дофамина в иммунорегуляции при РС, но и установят новый механизм модуляции функции моноцитов путем воздействия на рецепторы дофамина, что также позволит определить направления дальнейшей работы по возможному практическому применению дофаминергических препаратов, как средств дополнительной патогенетической терапии РС. В частности, результаты исследования могут стать обоснованием для проведения клинических исследований с целью оценки эффективности дофаминергических препаратов в качестве дополнительной патогенетической терапии РС, а именно в качестве дополнения к базисной терапии препаратами первой линии (глатирамера ацетат или интерфероны-β).
Вполне вероятно предположить, что комбинированная терапия позволит усилить эффективность лечения больных с субоптимальным ответом на базисное лечение, что позволит не переводить таких пациентов на более «агрессивную» и дорогостоящую терапию препаратами второй линии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
На третьем году исследования было продолжено изучение молекулярных механизмов действия дофамина на функции CD14+ моноцитов и макрофагов. Поскольку рецепторы дофамина связаны с G-белками, было изучено участие сигнального пути аденилатциклаза–цАМФ–PKA–CREB в модуляции функций CD14+ моноцитов и макрофагов. С этой целью проводились эксперименты с активатором аденилатциклазы форсколином, а также ингибиторами фосфодиэстераз, способствующих накоплению эндогенного цАМФ. Кроме того, были изучены уровни экспрессии PKA и CREB в CD14+ моноцитах и макрофагах.
Было установлено, что влияние дофамина на CD14+ моноциты, а также макрофаги опосредовано активацией / подавлением сигнального пути аденилатциклаза–цАМФ–PKA–CREB. В частности, что ингибирующий эффект дофамина на индуцируемый CD14+ моноцитами Th17- и Th1-иммунный ответ достигается при относительно высокой концентрации дофамина (10 µМ) и опосредован активацией D2-рецепторов дофамина (D2DR), приводящей к снижению концентрации аденилатциклазы и цАМФ, что, впоследствии, приводит к угнетению сигнального пути PKA–CREB.
Напротив, стимулирующий эффект дофамина (на индуцированный макрофагами Th17- и Th1-иммунный ответ) достигается при использовании дофамина в меньшей концентрации (1 µМ) и опосредован активацией D1-рецепторами дофамина (D1DR), что приводит к повышению концентрации аденилатциклазы, накоплению цАМФ, активации сигнального пути PKA–CREB и повышению продукции провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, способствующего индукции Th17-иммунного ответа.
Также на третьем году исследования было изучено влияние дофамина на способность моноцитов мигрировать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Кроме того, было изучено влияние дофамина на продукцию CD14+ моноцитами матриксной металлопротеиназы-9, которая дестабилизирует ГЭБ и повышает его проницаемость. Было установлено, что среди мононуклеарных клеток периферической крови CD14+ моноциты обладают наиболее высокой способностью мигрировать через ГЭБ (на используемой модели). При этом дофамин не влияет на миграционную способность CD14+ моноцитов. Также не было обнаружено влияния дофамина, а также антагонистов D1DR или D2DR на продукцию матриксной металллпротеиназы-9 ИФН-γ/ЛПС-стимулированными CD14+ моноцитами ни в одной из групп.
Публикации
1.
Роль дофамина в модуляции индуцированного моноцитами Th17- и Th1-иммунного ответа при рассеянном склерозе.
The role of dopamine in the modulation of monocyte-induced Th17- and Th1-immune response in multiple sclerosis
International Immunopharmacology, Elsevier, Нидерланды, Volume 137, 20 August 2024, 112540 (год публикации - 2024)
10.1016/j.intimp.2024.112540.
Возможность практического использования результатов
Установленный механизм противовоспалительного эффекта дофамина / блокады D1DR / активации D2DR на CD14+ моноциты и макрофаги может быть обоснованием для проведения дальнейших исследований по практическому применению агонистов D2DR в качестве дополнительного патогенетического лечения РС. Возможно предположить, что такое лечение может быть эффективно у больных РС с субоптимальным ответом на базисную терапию препаратами первой линии. В частности, усиление эффективности базисной терапии РС путем добавочного лечения позволит не переводить таких больных на менее безопасную и более дорогостоящую терапию препаратами второй линии.