Радиационно-индуцированная ребалансировка нейровоспаления как физиотерапевтический подход к лечению болезни Альцгеймера и других протеинопатий: исследование на трансгенных мышиных моделях

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-75-10036

НазваниеРадиационно-индуцированная ребалансировка нейровоспаления как физиотерапевтический подход к лечению болезни Альцгеймера и других протеинопатий: исследование на трансгенных мышиных моделях

Руководитель Кохан Виктор Сергеевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова радиотерапия, нейровоспаление, нейродегенерация, протеинопатия, болезнь Альцгеймера, тау-белок, интерлейкины, хемокины

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) – группа гетерогенных заболеваний, бросающих вызов системе здравоохранения. Агрегация специфических белков, являющаяся основной патофизиологической чертой наиболее часто встречаемых НДЗ (болезнь Альцгеймера [AD], болезнь Паркинсона, болезнь Пика, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз), объединяет их в группу протеинопатии. Несмотря на интенсивные исследования, специфического лечения протеинопатий не существует, и современная терапия сосредоточена на симптоматическом лечении, которое позволяет лишь облегчить течение и/или замедлить прогрессию нейродегенерации. Ряд исследований показал, что протеинопатии, в частности, AD, связаны с нарушением регуляции неспецифической иммунной системы. Противовоспалительная терапия протеинопатий не дала ожидаемого результата, однако ряд последних работ (2018-2021 гг) свидетельствует, что терапия провоспалительными факторами (в том числе, интерлейкины IL-1β, IL-2, IL-3, IL-9, IL-17A; хемокины RANTES, MIP-1α) может не только сокращать число патологических белковых агрегатов, но и обращать нейродегенерацию (антиапоптический эффект, стимулирование синапто- и нейрогенеза), а также восстанавливать когнитивные нарушения. Ряд исследователей предполагают, что нейровоспаление при НДЗ не достигает достаточной степени и не выполняет физиологическую функцию, переходя в патологический процесс, который подстёгивает НДЗ. Таким образом, ребалансировка/стимулирование неспецифической иммунной системы ЦНС является потенциально новым подходом к лечению НДЗ. Ключевой проблемой является инициирование комплексного провоспалительного эффекта в пределах ЦНС, не вызывая системного воспаления. Представленные проект предлагает использовать комбинированное ионизирующее излучение в качестве модулятора неспецифической иммунной системы. Ранее, в предлагаемом составе и дозе (гамма-кванты 661,7 кэВ 0,25 Гр и ядра углерода (12С) 0,18 Гр, 450 МэВ; эквивалентная доза ~0,7 Зв) нами уже был показан прокогнитивный и ноотропный эффект облучения на грызунах, а провоспалительный эффект умеренных доз (0,1-2 Зв) ионизирующего излучения хорошо доказан. В работе предлагается изучить эффект комбинированной радиотерапии на течение нейродегенерации на двух линиях трансгенных мышей – моделей AD (линия 5xFAD) и AD/бокового амиотрофического склероза (tau P301S). Исследование включает в себя изучение эффекта радиотерапии на эмоциональный статус и когнитивные способности экспериментальных групп в динамике, что позволит оценить симптоматический эффект терапии. Изучение объёма неокортекса, концентрации ряда цитокинов и хемокинов с одновременным анализом экспрессии их мРНК в избранных морфологических структурах мозга, исследование метаболизма липидов, а также глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (GABA) в динамике в неокортексе будут призваны для оценки патогенетической эффективности терапии. Результатами проекта может быть предложение комбинированной радиотерапии как физиотерапевтического метода лечения протеинопатий, в частности, AD, и выход на доклинические испытания на приматах (Macaca mulatta). Вместе с тем, результаты работы пополнят фундаментальные знания об эффектах ионизирующего излучения на неспецифическую иммунную систему, нейрогенез и обмен липидов мозга, метаболизм глутамата и GABA, что может быть использовано в других сферах: радиотерапия опухолей мозга (прогнозирование), реабилитация после аварий, связанных с радиационным облучением, а также в рамках медико-биологического обеспечения дальних космических миссий, которые также сопряжены с комбинированным действием ионизирующего излучения, включая и тяжёлые заряженные частицы в релевантных дозах.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кохан В.С., Добынде М.И. The Effects of Galactic Cosmic Rays on the Central Nervous System: From Negative to Unexpectedly Positive Effects That Astronauts May Encounter Biology, V. 12 № 3 p. 400 (год публикации - 2023)
10.3390/biology12030400

2. Кохан В.С., Нестеров М.С., Левашова А.И. Комбинированное облучения гамма-квантами и ядрами углерода-12 модулирует продукцию хемокинов и цитокинов мозга и улучшает пространственное обучение у Tau P301S, но не 5xFAD линий мышей Доклады Российской академии наук. Науки о жизни (год публикации - 2023)

3. Кохан В.С., Пикалов В.А., Чапров К., Гуляев М.В. COMBINED IONIZING RADIATION EXPOSURE BY GAMMA RAYS AND CARBON-12 NUCLEI INCREASES NEUROTROPHIC FACTOR CONTENT AND PREVENTS AGE-ASSOCIATED DECREASES IN THE VOLUME OF THE SENSORIMOTOR CORTEX IN RATS INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, Volume 25 № 12, 6725 (год публикации - 2024)
10.3390/ijms25126725

4. В.С. Кохан, Р.А. Агельдинов, П.К. Анохин, И.Ю. Шамакина Воздействие комбинированного ионизирующего излучения облегчает симптомы поведенческих расстройств и модулирует активность микроглии мозга мышей линии Tau P301S Биохимия, Том 90, вып. 5, с. 443-457 (год публикации - 2025)
10.31857/S0320972525030081

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В эксперименте с использованием трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера было показано, что комбинированная радиотерапия (0,24 Гр гамма-лучи с энергией 661,7 кэВ и облучение ядрами углерода-12 с энергией 400 МэВ/нуклон, ~11 кэВ/мкм) приводит к значительному улучшению нейротрофического микроокружения в гиппокампе – зоне взрослого нейрогенеза. Так, радиотерапия повышала содержание нейротрофинов BDNF и NT4, снижение содержания которых обнаруживалось на фоне развития патологии. Вместе с тем, было обнаружено снижение нейротрофина NT3, что, полагаясь на литературные данные, может привести к переходу стволовых клеток из покоящегося в активное состояние. В конечном счёте, улучшение нейротрофического микроокружения может оказаться звеном более масштабного механизма, ответственного за сохранение гиппокампальной численности нейронов и клеток глии, которое фиксируется через 9 мес после облучение, несмотря на немедленную радиационно-индуцированную гибель клеток – типичное последствие облучения, хорошо описанное в литературе. Липидомный анализ, выполненный на трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера, выявил наибольшее влияние радиотерапии на липидный состав гиппокампа – зону активного нейрогенеза. При этом, в неокортексе и мозжечке эффект облучения носил ограниченный характер. Эти данные были подтверждены и с использованием трансгенной мышиной модели прогрессирующего надъядерного паралича (таупатии). Радиационно-вызванное увеличение содержания липидов затронуло сразу несколько классов: ненасыщенных жирных кислот, ганглиозидов, фосфолипидов, кардиолипинов и церамидов. При этом, полагаясь на литературные данные, можно утверждать, что рост содержания липидов из всех перечисленных классов, за исключением церамидов, носит ноотропный характер. Действительно, испытания показали, что повышение содержания избранных липидов, относящихся к перечисленным классам, является эффективной стратегией как в лечении болезни Альцгеймера, так и в снижении рисков её развития. Напротив, повышенное содержание церамидов часто рассматривается как маркер апоптической гибели нейронов и клеток глии, свидетельствуя о радиационно-индуцированном апоптозе. Обнаруженный рост содержания церамидов именно в гиппокампе идеально ложиться в доказательную базу гипотезы, высказанной д-ром Balentova и соавт., предполагающую, что апоптическая гибель нейронов и клеток глии стимулирует нейрогенную нишу и рекруитирует относительно радиорезистентные покоящиеся стволовые клетки (особенно с учётом снижения уровня NT-3 в гиппокампе). Исследования показали, что этот эффект может сохраняться до 9-12 мес после облучения. Таким образом, гибель нейронов с выраженной патологией прионовой природы, вероятно, приводит к их замещению новорождёнными нейронами, и их эффективной интеграцией в существующие нейронные сети, что, в конечном счёте, мы наблюдаем как функциональные улучшения в ЦНС после комбинированной радиотерапии на фоне нейродегенеративного процесса. Дополнительное подвтерждение получила и наша гипотеза о мультитаргентном действии комбинирвоанной радиотерапии, включающем, inter alia, модулирующее влияние на метаболизм сразу 5 классов липидов. Этот феномен выгодно выделяет радиотерапию (физиотерапевтический подход) среди иных стратегий лечения болезни Альцгеймера и других протеинопатий.

Публикации

Возможность практического использования результатов
Известно, что риск развития нейродегенеративных заболеваний положительно коррелирует с возрастом человека. Таким образом, результаты, полученные в ходе реализации проекта, могут внести существенный вклад в здоровьесбережение и продление активного (трудового) периода жизни. Не так много государств в мире обладают инфраструктурой для комбинированной радиотерапии (ускорители тяжёлых заряженных частиц), таким образом, внедрение нового метода лечения может стимулировать медицинский туризм. Успешные клинические испытания радиотерапии как физиотерапевтического подхода в лечении нейродегенеративных заболеваний может принести и некоторые политические дивиденды, полагаясь на медийность ряда лиц (иностранных граждан), страдающих заболеваниями этой группы.