Гиперметилируемые длинные некодирующие РНК в эпигенетической регуляции генов при раке молочной железы

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-75-00132

НазваниеГиперметилируемые длинные некодирующие РНК в эпигенетической регуляции генов при раке молочной железы

Руководитель Филиппова Елена Александровна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова рак молочной железы, экспрессия генов, конкурентные эндогенные РНК, длинные некодирующие РНК, микроРНК, матричные РНК, биоинформатический анализ, метилирование CpG-островков, лимфатические и отдалённые метастазы, клинические образцы

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В последние два десятилетия выявлена критичная роль не кодирующих белок РНК (нкРНК) в регуляции генов и сигнальных путей в патогенезе рака. Так, получены доказательства того, что у эукариот число генов нкРНК превышает число известных и предсказанных генов, кодирующих белки. С помощью анализа геномных баз данных и клонирования коротких РНК (длиной 20–200 нуклеотидов), присутствующих в суммарной клеточной РНК или ассоциированных с белками, обнаружены тысячи новых функциональных нкРНК. Считается, что микроРНК (миРНК) способны управлять экспрессией до 50% белок-кодирующих генов. В последние годы актуальными стали также вопросы эпигенетической регуляции самих регуляторных миРНК – это влияние метилирования промоторов миРНК, а также открытых в последнее десятилетие длинных некодирующих РНК (днРНК, 200 или более нуклеотидов) и кольцевых РНК. Проект направлен на изучение регуляторных взаимодействий в интерактомах днРНК-миРНК-мРНК и их роли в развитии и прогрессии рака молочной железы (РМЖ) по модели конкурентно эндогенных РНК (ceRNA), а также по альтернативному механизму за счёт прямых связываний днРНК-мРНК. Планируется определить гены-мишени днРНК, а также миРНК, через которые регуляторные днРНК могут влиять на уровень экспрессии генов. Мы ограничимся изучением интерактомов, вовлеченных в процесс регуляции апоптоза и в процесс регуляции эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), которые имеют решающее значение как в процессе формирования опухоли, так и в инициации метастазирования. С помощью биоинформатического анализа планируется провести скрининг миРНК, комплементарных группе гиперметилируемых днРНК, открытых нами раннее. Планируется также отбор мРНК белок-кодирующих генов, потенциально регулируемых днРНК при посредничестве миРНК или напрямую взаимодействующие с днРНК. Будут идентифицированы новые миРНК и днРНК, вовлеченные в активацию или в подавление процессов, связанных с метастазированием, и будут определены сигнальные пути и процессы, в которых они задействованы. Кроме того, будет оценен вклад метилирования промоторных CpG-островков в регулирование ряда генов днРНК и мРНК, и влияние этого типа эпигенетических модификаций на сдвиги в интерактомах, индуцирующих развитие и метастазирование РМЖ. Ранее нами был показан высокий диагностический и прогностический потенциал гиперметилируемых генов миРНК (Loginov et al., Gene, 2018; IJMS, 2022; Filippova et al., 2019). Выполнение данного проекта позволит выявить новых участников регуляторных взаимодействий как днРНК, миРНК и мРНК в опухолях больных РМЖ. В основу данного проекта легли 10 ранее обнаруженных нами аберрантно метилированных днРНК (MEG3, SEMA3B-AS1, HAND2-AS1, KCNK15- AS1, ZNF667-AS1, HOTAIR, MAGI2-AS3, PLUT, SSTR5-AS1, SNHG6). Ожидается выявление новых регуляторных взаимодействий между нкРНК (днРНК и миРНК) с мРНК и идентификация новых диагностических и прогностических маркеров РМЖ, а также новых потенциальных мишеней для повышения эффективности терапии РМЖ. Решение этого комплекса задач расширит представления об эпигенетических механизмах регуляции экспрессии генов с участием нкРНК, включая днРНК и миРНК, по модели конкурентно эндогенных РНК (ceRNA), а также по альтернативному механизму за счёт прямых взаимодействий днРНК-мРНК, а также с вовлечением аберрантного метилирования их генов. Эти исследования соответствуют передовому краю мировой фундаментальной науки и будут востребованы как молекулярными онкологами учеными, так и практической медициной, поскольку заложат основы для принципиально новых более чувствительных биомаркеров и новых мишеней в таргетной терапии РМЖ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Пронина И.В., Лукина С.С., Логинов В.И., Бурденный А.М., Казубская Т.П., Брага Э.А., Филиппова Е.А. EXPERIMENTAL IDENTIFICATION OF ABERRANLY EXPRESSED LONG NON-CODING RNAS IN BREAST CANCER Medical Sciences Forum MDPI, Proceedings of the 2nd International Electronic Conference on Biomedicines, 1–31 March 2023, Medical Sciences Forum MDPI: Basel, Switzerland (год публикации - 2023)
10.3390/ECB2023-14083

2. Филиппова Е.А., Логинов В.И., Лукина С.С., Бурдённый А.М., Пронина И.В., Казубская Т.П., Брага Э.А. Группа новых гиперметилируемых генов длинных некодирующих РНК, ассоциированных с развитием и прогрессией рака молочной железы Молекулярная биология (год публикации - 2023)

3. Филиппова Е.А., Пронина И.В., Лукина С.С., Логинов В.И., Казубская Т.П., Брага Э.А. Идентификация аберрантно экспрессируемых длинных некодирующих РНК в тканях рака молочной железы: экспериментальное исследование Успехи молекулярной онкологии, Том 9, №4 Приложение, стр. 25 (год публикации - 2022)
10.17650/2313-805X-2022-9-4-5-150

4. Филиппова Е.А., Лукина С.С., Логинов В.И., Бурдённый А.М., Пронина И.В., Аржанухина Н.А., Казубская Т.П., Брага Э.А. ГИПЕРМЕТИЛИРОВАНИЕ ГЕНОВ ДЛИННЫХ НЕКОДИРУЮЩИХ РНК GAS5, HOTAIR, HOTAIRM1 И SSTR5-AS1 КАК ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ГЕНЕТИКА (год публикации - 2024)

5. Филиппова Е.А., Лукина С.С., Бурдённый А.М., Пронина И.В., Логинов В.И., Мехеда Л.В., Казубская Т.П., Брага Э.А. Ко-метилирование в согласованной регуляции группы генов апоптоза при раке молочной железы Патологическая физиология и экспериментальная терапия (год публикации - 2024)

6. Филиппова Е.А., Лукина С.С., Пронина И.В., Бурдённый А.М., Казубская Т.П.,Логинов В.И., Брага Э.А. Aberrantly Expressed Long Non-Coding RNAs and MRNAs in Breast Cancer and Their Interaction Proceedings of the 4th International Electronic Conference on Cancers, 6–8 March 2024, IECC Conference MDPI: Basel, Switzerland, Proceedings 2024, 100, 5, 41 (год публикации - 2024)
10.3390/proceedings2024100005

Публикации