Лептиновая система гипоталамуса, гипофиза и семенников крыс: роль в регуляции репродуктивных функций и возможная мишень для коррекции репродуктивных расстройств при ожирении

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-75-00130

НазваниеЛептиновая система гипоталамуса, гипофиза и семенников крыс: роль в регуляции репродуктивных функций и возможная мишень для коррекции репродуктивных расстройств при ожирении

Руководитель Бахтюков Андрей Андреевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук , г Санкт-Петербург

Конкурс №70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые слова репродукция, ожирение, гипоталамус, гипофиз, семенник, лептин, фрагмент лептина, андрогенная недостаточность, антагонист рецептора гонадолиберина, хорионический гонадотропин человека, крыса

Код ГРНТИ34.15.41

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Репродуктивная система у мужчин находится под контролем целого ряда гормональных агентов, контролирующих функциональную активность различных компонентов гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной (ГГТ) оси, среди которых гонадолиберин (GnRH), гонадотропины, половые стероидные гормоны, активины, ингибины, гонадотропин-ингибирующий гормон, фоллистатин, и др. В настоящее время получены данные о том, что важнейшим эндогенным регулятором мужской репродуктивной системы является лептин, мишенями которого могут быть различные звенья ГГТ оси – GnRH-продуцирующие нейроны гипоталамуса, гонадотропоциты гипофиза, стероидогенные и сперматогенные клетки семенников. Поскольку лептин, как и ряд других адипокинов, контролирует пищевое поведение и энергетический обмен, то он может служить связующим мостиком между метаболизмом и репродуктивной системой. Изменение уровня лептина и его сигнальных путей при ожирении влечет за собой нарушение регуляции ГГТ оси и может быть одной из причин андрогенной недостаточности и нарушений сперматогенеза. Снижение мужской фертильности и бесплодие связаны с широким распространением абдоминального ожирения с характерной для него гиперлептинемией у мужчин репродуктивного возраста, вследствие чего восстановление уровней лептина и его сигнальных путей в основных звеньях ГГТ оси – один из перспективных подходов для улучшения мужского репродуктивного здоровья. Препятствием для развития этого подхода является недостаточная изученность лептиновой сигнализации в ГГТ оси при ожирении. Имеется крайне мало сведений о влиянии лептина и его аналогов на тестикулярный стероидогенез, гипоталамические и гипофизарные звенья ГГТ оси, а в случае ожирения и экспериментальных моделей гипогонадотропных состояний, вызванных антагонистами гонадолиберина, они вовсе отсутствуют. Не изучено влияние гонадотропинов на функциональное состояние лептиновой системы, в том числе в основных компонентах ГГТ оси. Такое исследование может создать платформу для оценки взаимосвязи между гонадотропиновым и андрогенным статусом, с одной стороны, и лептиновым сигналингом в ГГТ оси, с другой, что важно для понимания фундаментальных основ взаимодействия гонадной и лептиновой систем в норме и при патологии. Предлагаемый проект направлен на решение этих вопросов. Решаемая научная проблема будет состоять в изучении функционального состояния лептиновой системы в основных компонентах ГГТ оси, в установлении возможной роли лептина в регуляции ГГТ оси, тестикулярного стероидогенеза и сперматогенеза у самцов крыс, в том числе при диета-индуцированном ожирении. Объектами исследования будут самцы крыс с ожирением, вызванным длительной комбинированной высокожировой и высокоуглеводной диетой, а также животные с гипогонадотропным состоянием, индуцированным их трехдневной обработкой цетрореликсом, антагонистом гонадолибериновых рецепторов. Для оценки влияния гормонального и адипокинового статуса на ГГТ ось и лептиновую систему в ее компонентах, будет проведена обработка самцов крыс, контрольных, с ожирением и с гипогонадотропным состоянием, с помощью аналога лептина – пептидного фрагмента MA-[D-Leu4]-OB3 (интраназально), а стимуляция хорионическим гонадотропином (ХГЧ) животных, обработанных фрагментом лептина позволит более полно оценить его влияние на стероидогенную систему в семенниках. Для исследований будут использоваться ПЦР в реальном времени (оценка генной экспрессии), ИФА (определение уровня гормонов и рецепторов), вестерн-блоттинг (исследование активности компонентов лептинового сигналинга по уровню их фосфорилирования), изучение спермограмм с помощью гистохимических методов. Будут решаться следующие основные задачи: (1) изучение функционального состояния лептиновой системы в основных компонентах ГГТ оси у самцов крыс в норме и при ожирении, (2) исследование влияния на нее активаторов тестикулярного стероидогенеза (хорионический гонадотропин человека) и ингибиторов секреции гонадотропных гормонов (антагонист рецептора GnRH), что позволит установить функциональные взаимосвязи между активностью ГГТ оси и лептиновым сигналингом, (3) изучение возможности восстановления гипоталамического лептинового сигналинга и ГГТ оси у крыс с ожирением с помощью интраназального введения агониста лептинового рецептора MA-[D-Leu-4]-OB3, что важно для разработки новых подходов для коррекции репродуктивных дисфункций. Решение поставленных в проекте задач даст возможность установить регуляторную роль лептина и его сигнальной системы в функционировании основных звеньев ГГТ оси, оценить интегративные механизмы, определяющие взаимодействие между гормональным статусом ГГТ оси и лептиновым сигналингом, а также разработать подход, основанный на применении агониста лептинового рецептора MA-[D-Leu-4]-OB3, для нормализации андрогенного статуса и улучшения мужской фертильности при ожирении.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бахтюков А.А., Деркач К.В., Лебедев И.А., Шпаков А.О. АНОРЕКСИГЕННЫЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ ИНТРАНАЗАЛЬНО ВВОДИМОГО ФРАГМЕНТА ЛЕПТИНА ПРИ КУРСОВОМ ЛЕЧЕНИИ КРЫС С ДИЕТА- ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЖИРЕНИЕМ СБОРНИК НАУЧНЫХ ТРУДОВ 3-Й МЕЖДУНАРОДНОЙ КОНФЕРЕНЦИИ, ПОСВЯЩЕННОЙ 110-ЛЕТИЮ ДОКТОРА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, ПРОФЕССОРА А. П. БРЕСТКИНА, Том 1, С. 217-223 (год публикации - 2022)

2. Бахтюков А.А., Лебедев И.А., Кузнецова В.C., Деркач К.В., Шпаков А.О. Модулирующий эффект фрагмента лептина 116-122 на тестикулярный стероидогенез у самцов крыс Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова (Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology) (год публикации - 2023)
10.31857/S0869813923050023,

3. Лебедев И.А. А., Деркач К. В., Бахтюков А. А., Шпаков А.О. Восстанавливающий эффект фрагмента лептина на метаболические и гормональные показатели у самцов крыс с ожирением Сборник тезисов Всероссийской конференции с международным участием "Интегративная физиология " 7-9 декабря 2022 года, Т.1, №1. С. 166 (год публикации - 2022)

4. Бахтюков А.А., Лебедев И.А., Кузнецова В.С., Фокина Е.А., Деркач К.В., Шпаков А.О. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ ФРАГМЕНТА ЛЕПТИНА MA-[D-Leu4]-OB3 НА ТЕСТИКУЛЯРНЫЙ СТЕРОИДОГЕНЕЗ У САМЦОВ КРЫС Серпухов: Типография Пятый формат, 2023, Рецепторы и внутриклеточная сигнализация. Сборник статей. Том 2. Под ред. А.В. Бережнова, В.П. Зинченко. Серпухов: Типография Пятый формат, 2023 С. 506-511 (год публикации - 2023)

5. БАХТЮКОВ А.А., ЛЕБЕДЕВ И.А., КУЗНЕЦОВА В.С., ПЕЧАЛЬНОВА А.С., ШПАКОВ А.О. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ФРАГМЕНТА ЛЕПТИНА MA-[D- LEU4]-OB3 НА РАБОТУ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ ОСИ САМЦОВ КРЫС ООО "Издательство ВВМ" (Санкт-Петербург), СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА Санкт-Петербург, 2023, С.568 (год публикации - 2023)

6. Бахтюков А.А., Лебедев И.А., Кузнецова В.С., Деркач К.В., Шпаков А.О. Регуляторные эффекты миристилированного фрагмента лептина 116–122 на базовую и стимулированную гонадотропином продукцию тестостерона у самцов крыс Эко-Вектор, Санкт-Петербург, Материалы Международной научной конференции, посвященной 100-летию отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова, С.37 (год публикации - 2023)

7. А. А. Бахтюков, И. А. Лебедев, И. Ю. Морина, В. С. Кузнецова, А. О. Шпаков Leptin Fragment Modulates Stimulatory Effects of Chorionic Gonadotropin on Testicular Steroidogenesis in a Rat Model of Diet-Induced Obesity SpringerLink, J Evol Biochem Phys, 2024, Volume 60, pages 504–514 (год публикации - 2024)
10.1134/S0022093024020066

8. И.А. Лебедев, В.С. Кузнецова, А.А. Бахтюков, А.О. Шпаков Влияние хорионического гонадотропина человека и антагониста гонадолиберинового рецептора на тестикулярный стероидогенез у самцов крыс в норме и при ожирении Издательство РАМН, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2024 Г., ТОМ 177, № 4 АПРЕЛЬ, С.439-445 (год публикации - 2024)
10.47056/0365-9615-2024-177-4-439-445

9. Бахтюков А.А., Лебедев И.А., Кузнецова В.С., Печальнова А.С. МОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ФРАГМЕНТА ЛЕПТИНА MA-[D-Leu4]-OB3 НА РАБОТУ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ ОСИ САМЦОВ КРЫС В НОРМЕ И ПРИ ОЖИРЕНИИ СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, Материалы международной молодежной конференции "Актуальные проблемы биомедицины-2024" С.142-143 (год публикации - 2024)

10. Лебедев И.А., Кузнецова В.С., Бахтюков А.А. МОДУЛИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ ФРАГМЕНТА ЛЕПТИНА НА СТИМУЛИРОВАННЫЙ ГОНАДОТРОПИНОМ ТЕСТИКУЛЯРНЫЙ СТЕРОИДОГЕНЕЗ У САМЦОВ КРЫС С ДИЕТА- ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЖИРЕНИЕМ Издательский дом «Сциентиа», Санкт-Петербург: Сциентиа, 2024. — Том XXVII. — 4,88 Мб; 912 с (год публикации - 2024)

Публикации