Изучение патологического эффекта хромосомных аномалий на длину теломер и характер метилирования ДНК клеток трофэктодермы и внутренней клеточной массы бластоцист человека

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-75-00125

НазваниеИзучение патологического эффекта хромосомных аномалий на длину теломер и характер метилирования ДНК клеток трофэктодермы и внутренней клеточной массы бластоцист человека

Руководитель Тихонов Андрей Владимирович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" , г Санкт-Петербург

Конкурс №70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова аномалии кариотипа, эмбриогенез человека, репродуктивные потери, остановка развития, вспомогательные репродуктивные технологии, неразвивающаяся беременность, эпигенетика

Код ГРНТИ76.03.39

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Тематика проекта находится на стыке генетики, биологии развития и репродуктологии и направлена на изучение реализации патологического эффекта хромосомных аномалий на доимплантационных стадиях развития эмбрионов человека. В связи с бурным развитием методов премплантационного генетического тестирования (ПГТ) в рамках вспомогательных репродуктивных технологий, стало совершенно очевидно, что основной причиной проблем репродукции человека является остановка развития эмбрионов на до- и постимплантационных стадиях, обусловленная их генетическими аномалиями. Генетический дисбаланс на этих стадиях в основном представлен изменением числа хромосом, возникшим в результате ошибок мейоза в ходе созревания гамет, преимущественно женских, или митоза в период делений дробления. Анализ результатов ПГТ позволил установить удивительный факт. Частота анеуплоидий по всем хромосомам кариотипа примерно одинакова, за исключением трисомий по хромосомам 16, 15, 22 (Capalbo et al., 2021). Однако, при анализе спектра патологий в абортном материале при неразвивающейся беременности установлено его резкое сужение, что связано с формированием пороков, несовместимых с дальнейшим развитием. Но, трудно объяснимым остается тот факт, что эмбрионы с одной и той же генетической патологией, например, трисомией 21, совместимой с живорождением, в некоторых случаях останавливаются в развитии на доимплантационных стадиях, в других – на постимплантационных, в остальных развиваются вплоть до рождения. Это наблюдение дает основания предполагать существование других факторов, играющих важную роль в формировании способности к до- и постимплантационному развитию. В качестве таких факторов в настоящем исследовании планируется изучить длину теломер и уровень метилирования ДНК, как основных регуляторов клеточного роста и функционирования работы генома в целом. Предполагается провести сравнительный анализ длины теломер и уровня метилирования между бластоцистами с нормальным и аномальным кариотипом для выявления их возможных ассоциаций. Особое внимание будет уделено изучению этих параметров в трофобласте в связи с его ключевой ролью в имплантации. Имплантация является наиболее важным этапом эмбрионального развития. На этой стадии, когда собственно эмбрион только начинает формироваться, ключевую роль играет именно трофобласт, впоследствии образующий экстраэмбриональные ткани зародыша, обеспечивающие множество функций, необходимых для внутриутробного развития. Именно по этой причине, в предстоящем исследование планируется провести сравнительное изучение длин теломер и уровня метилирования в двух компартментах бластоцисты: в трофэктодерме и внутренней клеточной массе с учетом генетического дисбаланса. Предстоящее исследование является логичным продолжением и развитием тематики наших работ, выполненных в рамках гранта РНФ 19-75-00023 (рук. А.В.Тихонов). Так, ранее нами был установлен интересный факт. При развивающейся беременности в клетках цитотрофобласта хориона с аномальным кариотипом длина теломер была достоверно больше, чем при нормальном кариотипе (Krapivin, Tikhonov et al., 2021). Вероятно, это свидетельствует о том, что аномалии кариотипа в цитотрофобласте ассоциированы с более длинными теломерами. Механизм, лежащий в основе этих ассоциаций, объяснить достаточно сложно. Возможно, что удлинение теломер в цитотрофобласте обеспечивается за счет механизма альтернативного удлинения теломер, вызванного гипометилированием ДНК, которое особенно характерно для цитотрофобласта при трисомиях (Tolmacheva et al., 2020). Результаты, полученные в ходе выполнения проекта, позволят приблизиться к пониманию механизмов функциональных взаимодействий хромосомных аномалий с изменением длины теломер в трофобласте, возможно, опосредованным специфическими изменениями эпигенома. Результаты предстоящих исследований внесут не только значимый вклад в понимание фундаментальных аспектов биологии развития, но и могут лечь в основу разработки новых подходов к оценке жизнеспособности эмбрионов, которые можно будет применять в дополнение к доимплантационному генетическому тестированию. 1. Capalbo А., Poli М., Rienzi L., Girardi L., Patassini C., Fabiani M., Cimadomo D., Benini F., Farcomeni A., Cuzzi J., Rubio C., Albani E., Sacchi L., Vaiarelli A., Figliuzzi M., Findikli N., Coban O., Boynukalin F.K., Vogel I., Hoffmann E., Livi C., Levi-Setti P.E., Ubaldi F.M., Simón C. Mosaic human preimplantation embryos and their developmental potential in a prospective, non-selection clinical trial. The American Journal of Human Genetics, Volume 108, Issue 12, 2021, Pages 2238-2247, ISSN 0002-9297 https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.002. 2. Krapivin M.I., Tikhonov A.V., Efimova O.A., Pendina A.A., Smirnova A.A., Chiryaeva O.G., Talantova O.E., Petrova L.I., Dudkina V.S. and Baranov V.S. Telomere Length in Chromosomally Normal and Abnormal Miscarriages and Ongoing Pregnancies and Its Association with 5-hydroxymethylcytosine Patterns. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:6622. doi: 10.3390/ijms22126622. 3. Tolmacheva E.N., Vasilyev S.A., Lebedev I.N. Aneuploidy and DNA Methylation as Mirrored Features of Early Human Embryo Development. Genes 2020, 11, 1084. https://doi.org/10.3390/genes11091084.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ