Разработка нового класса тераностических агентов на основе функциональных наноматериалов для адронной терапии.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10231

НазваниеРазработка нового класса тераностических агентов на основе функциональных наноматериалов для адронной терапии.

Руководитель Попов Антон Леонидович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-601 - Химия новых неорганических функциональных и наноразмерных материалов

Ключевые слова наночастицы, адронная терапия, тераностика, радиосенсибилизаторы, нанозимы, оксид церия, гадолиний, high Z элементы, радиотерапия

Код ГРНТИ31.17.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на решение фундаментальной научной задачи, связанной с дизайном, синтезом и исследованием новых наноматериалов, обладающих выраженной биологической активностью и перспективных для биомедицинского применения, в частности, в качестве сенсибилизаторов в рамках радиотерапии онкологических заболеваний. Конкретной научной задачей, на решение которой направлен проект, является получение новых функциональных наноматериалов на основе оксидов и фторидов редкоземельных металлов и их композитов, обладающих выраженной редокс-активностью и радиосенсибилизирующими свойствами в отношении опухолевых клеток с различной радиочувствительностью. Решаемые в рамках проекта задачи имеют ярко выраженный междисциплинарный характер, что требует формирования специализированного научного коллектива, в состав которого входят специалисты в области неорганической и коллоидной химии, неорганического материаловедения, молекулярной биологии, радиобиологии и медицинской физики. Научная новизна исследований в рамках заявленного проекта определяется разработкой и созданием новых методов получения функциональных нанобиоматериалов, а также комплексным анализом их биологической активности, включая исследование молекулярных механизмов сенсибилизации по отношению к опухолевым клеткам, обладающих выраженной радиорезистентностью. Впервые в мире будет проведено комплексное масштабное исследование биологической активности синтезированных нанокомпозитов в условиях облучения пучками протонов различных энергий с целью установления молекулярных механизмов их сенсибилизирующего действия в отношении радиорезистентных раковых клеток. Достижимость успешного решения поставленной задачи и получения запланированных результатов обусловлено сбалансированным составом исполнителей гранта, а также наличием доступа к уникальному исследовательскому оборудованию, включая протонный терапевтический комплекс Прометеус (ЗАО «Протом»). Коллектив авторов имеет значительный опыт в получении новых функциональных нано- и биоматериалов, исследованию их физико-химических характеристик и структурно-чувствительных свойств, а также проведению комплексного анализа их токсичности и биологической активности в моделях in vitro и in vivo. В состав коллектива входят признанные специалисты в области синтеза неорганических наноматериалов в высокодисперсном и нанокристаллическом состояниях, специалисты в области анализа биологической активности наноматериалов, а также научный сотрудник единственного в РФ предприятия-изготовителя протонных ускорителей (ЗАО «Протом»), имеющий более чем 10 летний опыт работы на протонном ускорителе. Профессиональный уровень научного коллектива подтверждается наличием за последние 5 лет более 100 статей в рецензируемых международных журналах, индексируемых в базах данных WOS/Scopus, из которых более 50 опубликовано в изданиях, относящихся к первому квартилю (Q1). Уникальность проекта заключается в исследовании комбинации новейших функциональных тераностических агентов - радиосенсибилизаторов с новейшей технологией адронной терапии - дистанционной лучевой терапией заряженными частицами. Решение поставленных в проекте задач внесет существенный вклад в развитие одной из наиболее актуальных и перспективных междисциплинарных научных областей- тераностики социально-значимых заболеваний, а также позволит сформировать технологическую основу для разработки и создания нового класса радиосенсибилизаторов для целей адронной терапии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Д.Д. Колманович, В.К. Иванов, А.Б. Щербаков, А.Л. Попов RIBOFLAVIN-FUNCTIONALIZED HAFNIUM OXIDE NANOPARTICLES FOR SELECTIVE TARGETED DELIVERY TO TUMOR CELLS International Scientific Conference «Innovative Technologies of Nuclear Medicine and Radiation Diagnostics and Therapy», 99-100 (год публикации - 2022)

2. А. Попов, Н. Чукавин, Е. Мысина, Н. Попова, М. Романов, А. Щербаков, В. Иванов Gadolinium-based theranostic agents for mri-monitoring mesenchymal stem cells International Scientific Conference «Innovative Technologies of Nuclear Medicine and Radiation Diagnostics and Therapy», стр 53-54 (год публикации - 2022)

3. Романов М.В., Шемяков А.Е., Попов А.Л НАНОЧАСТИЦЫ LUF3 КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЙ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОР ДЛЯ ПРОТОННОЙ ТЕРАПИИ СБОРНИК ТЕЗИСОВ 26-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «БИОЛОГИЯ – НАУКА XXI ВЕКА», Сборник Тезисов Конференции, страница 108 (год публикации - 2023)

4. А.Л. Попов, И.В. Савинцева, Н.Н. Чукавин, В.К. Иванов ПЕРСПЕКТИВЫ БИОМЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОРГАНО-НЕОРГАНИЧЕСКИХ НАНОКОМПОЗИТОВ НА ОСНОВЕ ОКСИДА ЦЕРИЯ В СФЕРЕ РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЫ Гены и клетки, МАТЕРИАЛЫ V НАЦИОНАЛЬНОГО КОНГРЕССА ПО РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ, Гены & Клетки XVII, № 3, 2022, стр.186 (год публикации - 2022)

5. Романов М.В., Шемяков А.Е., Попов А.Л. Разработка нового класса тераностиков для целей адронной терапии Сборник тезисов Съезда Биофизиков 2023, Том 2, стр.260-261, Сборник тезисов Съезда Биофизиков 2023, Том 2, стр.260-261 (год публикации - 2023)
10.26297/SbR6.2023.001

6. Романов М.В., Шемяков А.Е., Попов А.Л. Исследование дозовой кривой выживаемости клеток меланомы мыши линии B16/F1 после их облучения пучками протонов в пике Брэгга Сборник тезисов Съезда Биофизиков 2023,, Сборник тезисов Съезда Биофизиков 2023, Том 2, стр.191 (год публикации - 2023)
10.26297/SbR6.2023.001

7. Мысина Е. А., Иванов В. К., Колманович Д. Д, Попов А. Л. Наночастицы Lu0,85Gd0,15F3 как перспективный тераностический агент для целей лучевой терапии Сборник тезисов X Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов — 2023 OPEN-BIO 2023, стр 371 (год публикации - 2023)
10.25205/978-5-4437-1526-1-195

8. Чукавин Н. Н., Колманович Д.Д., Филиппова А.Д., Теплоногова М.А., Иванов В. К., Попов А. Л. Synthesis of redox-active Ce0.75Bi0.15Tb0.1F3 nanoparticles and their biocompatibility study in vitro Nanosystems: Phys. Chem. Math., Nanosystems: Phys. Chem. Math., 2024, 15 (2), 0–7 (год публикации - 2024)
10.17586/2220-8054-2024-15-2-0-7

9. Колманович Д. Д., Мысина Е. А., Савинцева И. В., Козлова Т. О., Чукавин Н. Н., Иванов В. К., Попов А. Л. Gd-doped Cerium Oxide Nanoparticles as a New MRI Contrast Agent: Analysis of Properties and Biocompatibility Physics of Atomic Nuclei, Vol. 86, No. 11, pp. 2551–2555. (год публикации - 2023)
10.1134/S1063778823110212

10. Мысина Е.А., Попов А.Л., Иванов В.К. Study of the radiosensitizing effect of LuGdF3 nanoparticles on NCTC L929, EMT6P, 4T1 cell lines BOOK OF ABSTRACTS of the 8-th International Symposium and Schools for Young Scientists on Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine, стр 121-122 (год публикации - 2023)

11. Созарукова М.М., Козлова Т.О., Бешкарева Т.С., Попов А.Л., Колманович Д.Д., Винник Д.А., Иванова О.С., Лукашин А.В.,Баранчиков А.Е., Иванов В.К. Gadolinium Doping Modulates the Enzyme-like Activity and Radical-Scavenging Properties of CeO 2 Nanoparticles Nanomaterials, Nanomaterials 2024, 14(9), 769 (год публикации - 2024)
10.3390/nano14090769

12. Колманович Д. Д., Чукавин Н. Н., Пивоваров Н. А., Хаустов С. А., Иванов В. К., Попов А. Л. Cellular Uptake of FITC-Labeled Ce0.8Gd0.2O2-x Nanoparticles in 2D and 3D Mesenchymal Stem Cell Systems Nanosystems: Physics, Chemistry, Mathematics (год публикации - 2024)

13. Д. Винник, М. Романов, В. Иванов, А. Попов LuF3 NANOPARTICLES AS A PROMISING RADIOSENSITIZER FOR B16F10 MELANOMA CELLS IN VITRO BOOK OF ABSTRACTS of The 8-th International Symposium and Schools for Young Scientists on Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine, 177-178 (год публикации - 2023)

14. Д.А. Винник, М.В. Романов, В.К. Иванов, А.Л. Попов Наночастицы LuF3 как перспективный радиосенсибилизатор для клеток меланомы линии B16F10 in vitro СБОРНИК ТЕЗИСОВ ДОКЛАДОВ IX Бакеевской Всероссийской с международным участием школы- конференции для молодых ученых «МАКРОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ НАНООБЪЕКТЫ И ПОЛИМЕРНЫЕ КОМПОЗИТЫ», стр 58 (год публикации - 2023)

15. Попов А., Савинцева И., Козлова Т, Иванова О., Жуков И., Баранчиков А., Юрковская А., Савелов А., Ермаков А., Попова Н., Иванов К., Иванов В. Heavily Gd-Doped Non-Toxic Cerium Oxide Nanoparticles for MRI Labelling of Stem Cells Molecules, Molecules 2023, 28, 1165. (год публикации - 2023)
10.3390/molecules28031165

16. Колманович Д.Д., Чукавин Н.Н., Попов А.Л «Исследование радиокаталитической активности гадолиний-содержащих наночастиц оксида церия и их сенсибилизирующих свойств на 3D клеточных опухолевых сфероидах» «Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск», Обнинск (год публикации - 2025)

17. Е.А. Мысина, Н.Р. Попова, А.Е. Шемяков, И.В. Савинцева, Н.Н. Чукавин, А.Л. Попов Исследование влияния пучка протонов на динамику роста и жизнеспособность 3D клеточных сфероидов, сформированных из клеток карциномы линии 4Т1. МЕДИЦИНСКАЯ РАДИОЛОГИЯ И РАДИАЦИОННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ (год публикации - 2025)

18. Д. А. Винник, М. В. Романов, С. Н. Корякин, В. К. Иванов и А. Л. Попов Lutetium Fluoride (LuF3) Nanoparticles As Promising Nanoradiosensitizers for Melanoma Therapy Phys. Atom. Nuclei, Physics of Atomic Nuclei, 2024, Vol. 87, No. 11, pp. 1730–1735. (год публикации - 2024)
10.1134/S1063778824100521

19. Е.А. Мысина, Д.Д. Колманович, Н.Р. Попова, Б.А. Бокль, Н.А. Пивоваров, Н.Н. Чукавин, И.В. Савинцева, Д.А. Винник, А.Л. Попов 3D клеточный сфероид как релевантная экспериментальная модель для скрининга потенциальных нанорадиосенсибилизаторов Медицинская радиология и радиационная безопасность (год публикации - 2025)

20. Винник Д. А. Анализ цитотоксичности наночастиц фторида лютеция (LuF3) in vitro Сборник тезисов Международной конференции «Ломоносов-2024» Секция биофизика и нанобиотехнологии, Сборник тезисов Международной конференции «Ломоносов-2024» Секция биофизика и нанобиотехнологии (год публикации - 2024)

21. Винник Д., Попов А., Мысина Е., Иванов В. Нанокристаллический фторид лютеция как перспективный радиосенсибилизатор Сборник тезисов "VIII Всероссийского научно-образовательного конгресса с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» 2025, Сборник тезисов "VIII Всероссийского научно-образовательного конгресса с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» 2025 (год публикации - 2025)

22. Винник Д.А., Попов А.Л., Иванов В.К. ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ И РАДИОСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА НОВОГО ТИПА ФТОР-СОДЕРЖАЩИХ НАНОЧАСТИЦ IN VITRO Сборник тезисов 27-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «Биология – наука XXI века» Пущино, 22–25 апреля 2024 г., Сборник тезисов 27-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «Биология – наука XXI века» Пущино, 22–25 апреля 2024 г. (год публикации - 2024)

23. Д.А. Винник, В.К. Иванов, А.Л. Попов INVESTIGATION OF THE BIOLOGICAL ACTIVITY OF LU-TETIUM FLUORIDE NANOPARTICLES AS A PROMISING NANORADIOSENSITIZER Сборник тезисов III Международной научной конференции "Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии" 21-23 октября 2024 года, Сборник тезисов III Международной научной конференции "Инновационные технологии ядерной медицины и лучевой диагностики и терапии" 21-23 октября 2024 года (год публикации - 2024)

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
План работ на 3 год реализации проекта заключался в исследовании отобранных кандидатов- нанорадиосенсибилизаторов в моделях 3D клеточных сфероидов и модели ортотопической опухоли ин виво, а также анализе их острой токсичности на лабораторных мышах при внутрибрюшинном введении. На основе экспериментальных результатов второго этапа проекта (исследование биосовместимости, цитотоксичности, коэффициента повышения дозы (DEF) и радиосенсибилизирующих свойств на культурах нормальных и опухолевых клеток in vitro) нами отобрано 3 наиболее перспективных соединений (наночастиц): наночастицы оксида церия, допированные гадолинием, наночастицы фторида церия, допированные висмутом и тербием, наночастицы фторида лютеция, допированные гадолинием). Эти три образца тестировались в рамках 3 этапа. 1. Выявлены и изучены молекулярные механизмы радиокаталитической активности синтезированных нанотераностиков. Изучены механизмы клеточной гибели в облученных 3Д опухолевых сфероидах, предобработанных наночастицами. Показаны дозовая и концентрационные зависимости эффективности радиосенсибилизации с использованием синтезированных нанотераностиков. Выявлено, что наночастицы способны эффективно проникать в различные слои клеточного сфероида, ингибировать миграционную активность клеток, нарушать их митотическую активность в условиях облучения, что приводит к развитию апоптоза. Сочетанное действие ингибирует рост сфероида и нарушению его структурных особенностей. 2. Изучена радиосенсибилизирующая активность синтезированных нанотераностиков в модели ортотопичекой опухоли при интратуморальном введении синтезированных радиосенсибилизаторов. Выявлено, что наиболее перспективным сочетанием бинарных технологий является использование интратуморальной инъекции наночастиц наночастицы оксида церия, допированных гадолинием, и облучения протонным пучком, наночастиц наночастицы фторида лютеция, допированные гадолинием и облучения рентгеновскими лучами. Ингибирование роста опухолевого узла в том числе подтверждается нарушениями гистологической картины, вызванной сочетанным действием НЧ и облучения (бинарные технологии). 3. Изучена острая токсичность синтезированных нанотераностиков при внутрибрюшинном введении, которая выявила некоторые изменения в биохимических показателях для образца CeGdO2-x, при сохранении в норме общих параметров выживаемости, поведенческой и метаболической активности. Наночастицы LuGdF3 продемонстрировали высокий уровень биосовместимости при внутрибрюшинном введении, что выражалось в сохранении на контрольном уровне биохимических показателей крови, количества форменных элементов крови, поведенческих реакций и фенотипических характеристик на уровне контрольной группы.

Публикации

Возможность практического использования результатов
В рамках проекта созданы технологии синтеза новых функциональных нанотераностиков, которые, в случае успешного прохождения доклинических исследований, могут быть рассмотрены в качестве основы для создания новых технологий бинарной лучевой терапии на базе МРНЦ им Цыба.