КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-73-10104
Названиеβ-Нитрозамещенные хромены и бензофураны как основа для получения гибридных гетероциклов с потенциальной активностью в отношении социально значимых заболеваний
Руководитель Осипов Дмитрий Владимирович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" , Самарская обл
Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова гибридные гетероциклические системы, бензофураны, хромены, молекулярная сложность, биоактивность, диабет, направленный синтез, реакция Михаэля, реакции циклоприсоединения, пуш-пульные алкены
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Значимой научной проблемой для органической химии является выявление общих закономерностей в химических превращениях различных классов веществ. В данном проекте будут сопоставлены свойства и показано внутреннее родство высокополяризованных β-нитрозамещенных хроменов и 3-нитробензофуранов, а также выявлены сходства и различия в их поведении со свойствами виниловых эфиров и сопряженных нитроолефинов как одних из важных классов органических соединений. Особенностью хроменов и бензофуранов, содержащих нитрогруппу в β-положении к атому кислорода, является их высокая активность по отношению к нуклеофилам и 1,3-диполям, что обусловлено присутствием высокополяризованной кратной связи в гетероциклическом фрагменте. Масштаб задачи, решаемой в рамках настоящего проекта, определяется значимостью разработки новых оригинальных методологий построения гетероциклических соединений (в том числе аналогов природных флавоноидов) с использованием широкого круга β-нитрозамещенных хроменов и 3-нитробензофуранов, с одной стороны, и большим разнообразием используемых моно- и бинуклеофилов, амбифильных реагентов и 1,3-диполей – с другой, а также поиска среди синтезированных веществ соединений с высокой антидиабетической и противораковой активностью. Поскольку эффективное лечение диабета 2-ого типа является до конца нерешенной задачей, разработка новых ингибиторов α-глюкозидазы является актуальным. Научная новизна исследования определяется, в первую очередь, тем, что 4Н-хромены и бензофураны, содержащие в β-положении нитрогруппу, будут рассматриваться через призму пуш-пульного характера кратной связи в них, высокая поляризация которой обуславливает ее восприимчивость к нуклеофилам и 1,3-диполям. На первый взгляд, кажется неочевидной легкость вступления 3-нитробензофуранов в реакции присоединения с разрушением ароматичности пятичленного цикла. Однако в ходе выполнения проекта будет наглядно показано близкое родство β-нитрозамещенных бензофуранов и хроменов на примере различных аддитивных превращений, в связи с чем данные типы гетероциклов рассматриваются в одном проекте. Впервые большое внимание будет уделено синтезу гибридных структур, содержащих хроменовый и какой-либо другой фармакофорный гетероциклический фрагмент. 3-Нитро-4Н-хромены и 3-нитробензофураны будут весьма удобными "строительными блоками" для синтеза разнообразных гетероциклов. При этом в одних реакциях будет происходить сохранение хроменового/бензофуранового фрагмента или его преобразование в хромановый/дигидробензофурановый, в других – раскрытие с образованием орто-гидроксибензильных/орто-гидроксифенильных производных, а в третьих – трансформация в иные гетероциклические системы. Результаты проекта будут иметь принципиальное значение с точки зрения развития методологии органического синтеза, поскольку разработанные подходы будут применимы к широкому кругу высокополяризованных гетероциклических соединений, имеющих в своей структуре пуш-пульные кратные связи, и в случае реализации проекта могут быть распространены на другие пяти- и шестичленные ароматические гетероциклы.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В рамках проекта исследованы реакции высокополяризованных α-[2-(диметиламино)винил]-β-нитрозамещенных бензофуранов и бензохроменов, способных выступать в качестве диенов и диенофилов в реакциях циклоприсоединения. Разработаны методы синтеза гибридных структур, содержащих фрагменты бензофурана, бензохромена, пирролидина, оксазолидина и других гетероциклов. Изучена их биологическая активность, включая противовирусные, гипогликемические и противоопухолевые свойства.
2. Основные результаты
2.1. Синтез и реакционная способность нитробензофуранов и бензохроменов
• Получены α-[2-(диметиламино)винил]-β-нитробензофураны и бензохромены с выходами 81–90%.
• Изучены реакции с основаниями Манниха, приводящие к образованию 2-(бензохроменил)-3-нитробензофуранов (выходы 62–91%).
• Предложен механизм реакций, включающий образование о-хинонметидов и их [4+2]-циклоприсоединение.
2.2. Разработка методов синтеза гибридных структур
• Проведены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрохроменами, получены производные пирролидина, пиразола и оксазолидина.
• Исследованы реакции формального [4+1]-циклоприсоединения с диметокси- и динитрокарбенами, синтезированы полифункциональные циклопентадиены и фурохромены.
• Оптимизированы условия реакций с салициловыми спиртами и азометиниминами, повышены выходы целевых продуктов (до 83%).
2.3. Биологическая активность синтезированных соединений
• Противовирусная активность: выявлено соединение с высокой ингибирующей активностью против ВИЧ-1 (EC₅₀ = 0,283 мкМ), подавляющее интеграцию вирусной ДНК.
• Антидиабетическая активность: изучено ингибирование α-глюкозидазы и DPP4, обнаружены перспективные структуры для дальнейшей оптимизации.
• Противоопухолевая активность: идентифицирован трифторметилзамещенный бензохромен с активностью против линий раковых клеток (EC₅₀ = 31,97–53,33 мкМ).
• Антигриппозная активность: некоторые соединения демонстрируют высокий индекс селективности (SI до 61) против вируса гриппа A/H1N1.
3. Заключение
Разработаны эффективные методы синтеза новых гибридных гетероциклических систем на основе бензофуранов и бензохроменов. Показана их значимая биологическая активность, включая противовирусные, антидиабетические и противоопухолевые свойства. Наиболее перспективные соединения могут служить основой для создания новых лекарственных препаратов.
Публикации
1.
Осипов Д.В., Демидов М.Р., Артеменко А.А., Ращепкина Д.А., Красников П.Е., Осянин В.А.
Cascade Synthesis of Pyrrolo[1,2‑a]quinolines and Pyrrolo[2,1‑a]isoquinolines via Formal [3 + 2]-Cycloaddition of Push−Pull Nitro Heterocycles with Carbonyl-Stabilized Quinolinium/Isoquinolinium Ylides
The Journal of Organic Chemistry, J. Org. Chem. 2024, 89, 9816−9829 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.joc.4c00455
2.
Осипов Д.В., Красников П.Е., Осянин В.А.
Synthesis of 2-(1H-Azol-1-ylmethyl)phenols from ortho-Quinone Methide Precursors and NH-Azoles under Solvent- and Catalyst-Free Conditions
Asian Journal of Organic Chemistry, e202500039 (год публикации - 2025)
10.1002/ajoc.202500039
3.
Корженко К.С., Осипов Д.В., Чечулина А.С., Красников П.Е., Демидов О.П., Осянин В.А.
Divergent Behavior of β-Carbonyl-substituted 1H-Benzo[f]chromenes Under Henry Reaction Conditions
Asian Journal of Organic Chemistry, e202400680 (год публикации - 2025)
10.1002/ajoc.202400680
4. Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Красников П.Е., Осянин В.А. Synthesis of 3-acylindolizines based on β-nitro-substituted benzochromenes and carbonyl-stabilized pyridinium ylides Mendeleev Communications (год публикации - 2025)