Синтез и биологическая активность цитокининподобных соединений в ряду замещенных оксаматов и их аналогов, с целью использования в медицине и сельском хозяйстве

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10076

НазваниеСинтез и биологическая активность цитокининподобных соединений в ряду замещенных оксаматов и их аналогов, с целью использования в медицине и сельском хозяйстве

Руководитель Ощепков Максим Сергеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" , г Москва

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова Цитокининподобные соединения, оксаматы, хиральные оксамиды, регуляторы роста растений, антистрессовая активность, засухоустойчивость, морозоустойчивость, антидот, картолин, оксикарбам

Код ГРНТИ31.23.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на получение новых органических веществ, обладающих высокой целенаправленной биологической активностью и низкой токсичностью. Цель – получение новых доступных и эффективных синтетических регуляторов роста растений для защиты сельско-хозяйственных посевов от неблагоприятных биотических и абиотических факторов – засухи, заморозков, заражения почвы или воздуха химическими токсикантами. Наиболее эффективные регуляторы роста растений – аналоги фитогормонов. Среди них можно выделить цитокинины. Они модулируют ряд биохимических процессов в растениях: стимулируют рост и дифференциацию побегов, способствуют прорастанию семян и повышают их всхожесть, участвуют в распределении питательных веществ, задерживают старение листьев, активируют фотосинтез и защитные реакции в ответ на стресс. Важно, что природные цитокинины и их синтетические аналоги обладают антиоксидантной и противораковой активностью в отношении животных клеток, поэтому их синтетические аналоги могут быть интересны с точки зрения разработки лекарственных веществ. Известно два класса соединений с цитокининовой активностью: природные производные аденина и менее активные, но более синтетически доступные арилмочевины. Большинство соединений класса замещенных мочевин являются гербицидами. В настоящее время среди рострегуляторов данного класса соединений известно лишь несколько представителей, таких как препарат картолин-2 и полученные нами недавно, в рамках РФФИ 15-29-05785 и 19-03-00492, карбамоилэтилзамещенные карбаматы и их ахиральные оксаматные аналоги. Для оксаматных производных в испытаниях на ростках пшеницы показано стимулирующее действие на рост побегов и корней (в два раза эффективней, чем картолин-2) и защитное действие от полегания в условиях моделирования засухи. Первые положительные результаты испытаний, полученных препаратов, показали перспективу развития данного подхода и расширения линейки производных и аналогов оксаматов, в том числе оптически активных, для решения следующих задач: - упрощение схемы синтеза, исключение применения фосгена и промежуточных соединений, получаемых с его использованием; - изучение механизма биологической активности полученных соединений в отношении растений и животных; - определение зависимости активности от химического состава и стереохимического строения рассматриваемых соединений; - разработка нового отечественного препарата с рострегуляторной активностью. Реализация проекта позволит создать новую платформу для получения широкого спектра цитокининподобных соединений, в том числе и хиральных, синтезированных из доступных оптически активных аминокислот и спиртов, изучения их биологической активности, выявления соединений-лидеров с целью дальнейшего использования их в агрохимическом комплексе и медицине. При этом хиральные и ахиральные производные оксаматов являются перспективными с точки зрения синтетической доступности и стоимости исходных реагентов, что облегчает процесс получения серии соединений для выявления зависимости «структура-биологическая активность» и дальнейшую разработку промышленной технологии их производства.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Повышение урожайности сельскохозяйственных растений – важная задача в обеспечении продовольственной безопасности страны и мира. Особенно это актуально для регионов с так называемым рискованным земледелием. Для того, чтобы минимизировать или совсем предотвратить последствия неблагоприятных погодных условий либо плохого качества и загрязненности почв, в процессе подготовки семян к посадке и культивирования растений можно использовать специальные средства – регуляторы роста растений антистрессового действия. Регуляторы роста растений антистрессового действия – это вещества синтетического или природного происхождения, которые влияют на метаболизм клеток растений таким образом, что повышают их устойчивость к воздействию вредных и неблагоприятных факторов среды. Коллективом ученых кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов РХТУ им. Д.И. Менделеева совместно с коллегами из Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН были разработаны эффективные и самое главное доступные синтетические регуляторы роста растений антистрессового действия. В их основе лежит молекула щавелевой кислоты, которая является доступным и дешевым сырьем для получения различных веществ. За отчетный период были реализованы различные подходы для получения оптически активных бисфункциональных производных О-оксамоилэтилзамещенных N-арилкарбаматов. Также были получены амидоэфиры и несимметричные диамиды щавелевой кислоты, в том числе кремний содержащие. Структуры всех полученных соединений были установлены комплексом физико-химических методов анализа. Наработано 17 соединений в количествах достаточных для проведения дальнейших биологических испытаний. Представленные соединения были переданы на биологические испытания для выявления антистрессовой и рострегуляторной активности в отношении культурных растений и активности в отношении животных клеток в тестах на противораковое и антиоксидантное действие. Получение регуляторов роста, объединяющих различные биологически активные химические фрагменты, является одним из приоритетных направлений в современной сельскохозяйственной науке. Известно, что соединения кремния, как и цитокинины, стимулируют рост растений, способствуют увеличению урожайности, помогают растениям адаптироваться к неблагоприятным условиям окружающей среды и повышают уровень защиты от патогенов. Поэтому на этом этапе работы нами были получены новые кремнийсодержащие соединения III и IV, которые оказались растворимы в воде, что позволило изучить их биологическую активность. Проведены первичные испытания по оценке рострегуляторной активности на семенах культурных растений в лабораторных и полевых условиях. Все соединения I - IV по совокупности признаков обладают заметной рост регулирующей активностью в концентрации 10-5 М. Всхожесть старых семян при этом, составила более 90 %, средняя длина корня и высота побега были значительно больше по сравнению с контролем. Все образцы, обработанные растворами I – IV, имеют прирост зеленой массы побегов от 18 до 25 % больше по сравнению с контролем. К моменту окончания работы листья побегов имели жесткую и шероховатую структуру. Это способствует повышению жесткости листьев, что приводит к поддержанию побегов в вертикальном положении длительное время. Таким образом, эти новые водорастворимые кремнийорганические соединения могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения в сельском хозяйстве. Получены данные по цитотоксическому действию синтезированных соединений с помощью МТТ теста. Была оценена цитотоксическая активность 8 диамидов и амидоэфиров щавелевой кислоты с этиловыми, пирролидиновыми морфолиновыми, 4-метилфельнильными и 4-хлорфенильными заместителями на человеческих опухолевых линиях рака молочной железы MDA-MB-231, глиобластомы U-87 MG и рака поджелудочной железы Panc-1. Кроме того, была проверена протекторная активность данных соединений на линии клеток SH-SY5Y в модели токсичности и хлорида кобальта (химическая гипоксия). Значимой цитотоксической активности соединений не выявлено. Одно из соединений проявляло ограниченное защитное действие в модели химической гипоксии, индуцированной хлоридом кобальта. По результатам этапа проекта опубликовано 2 статьи и одна направлена в печать. Одна из статей опубликована в журнал Biomedicines, который по данным SCOPUS относится к Q1 с высоким импакт фактором (IF-4,44). Также публикации отправлены в ИНЭОС OPEN (ВАК, Белый список, К3), а также в профильный агрохимический журнал Агрохимия (принята в печать, ВАК, Белый список, К1). Материалы представлены на 6 международных конференциях и освещены в программе "Учёный совет", Радио Культура (91,6 FM в Москве) , запись опубликована на странице программы "Учёный совет" 22 мая 2024 портала Смотрим.Ру https://smotrim.ru/audio/2773428 Сведения о реализации проекта представлены на сайте кафедры https://www.muctr.ru/university/departments/htbmp/science-work/

Публикации

1. Павлов П.А., Ощепков М.С., Быстрова Н.А., Горунова О.Н., Кочетков К.А. Stereoselective catalysis of aldol reaction by amino acids under microflow conditions INEOS_OPEN, г Москва, INEOS_OPEN (год публикации - 2025)
10.32931/io2571a

2. Терновая Н.Л. , Лифинцева А.А., Калистратова А.В., Ощепков М. С, Акимов М.Г. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ И ЦИТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСГЬ ДИАМИДОВ И АМИДОЭФИРОВ ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации ИНСГИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ.АКАДЕМИКОВ ММ.ШЕМЯКИНА И Ю.А.ОВЧИННИКОВА Российской академии наук УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ ЦЕНТР , XXXVII МЕЖДУНАРОДНАЯ ЗИМНЯЯ МОЛОДЁЖНАЯ НАУЧНАЯ ШКОЛА "ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ БИОЛОГИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ" (год публикации - 2025)

3. Терновая Н.Л. , Лифинцева А.А., Калистратова А.В., Ощепков М. С, Акимов М.Г. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ И ЦИТОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ ДИАМИДОВ ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Федеральный исследовательский центр «Пущинский научный центр биологических исследований Российской академии наук", Сборник тезисов 28-й Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА». Пущино: ФИЦ ПНЦБИ РАН, 2025. - 463 с. (год публикации - 2025)

4. Лифинцева А.А., Даффи А.М., Калистратова А.В., Ощепков М.С., Быстрова Н.А., Кочетков К.А. Синтез и изучение биологической активности амидоэфиров и диамидов щавелевой кислоты РХТУ им. Д. И. Менделеева Факультет химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов, V школа молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (год публикации - 2025)

5. Калистратова А.В., Ощепков М.С., Коваленко Л.В., Акимов М.Г., Быстрова Н.А., Кочетков К.А. СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АМИДОЭФИРОВ И ДИАМИДОВ ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ Киров : «Кировская областная типография», Том 2. Сборник тезисов докладов Девятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – Киров : «Кировская областная типография», 2024. с 84 (год публикации - 2024)

6. Калистратова А.В., Ощепков М.С., Коваленко Л.В., Акимов М.Г., Быстрова Н.А., Кочетков К.А. БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЩАВЕЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ АНАЛОГИ Киров : «Кировская областная типография»,, Сборник тезисов докладов IX междисциплинарной конференции "Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии", с. 20-20 (год публикации - 2024)
10.19110/978-5-498-01075-5

7. Maxim Oshchepkov, Leonid Kovalenko, Antonida Kalistratova, Galina Sherstyanykh, Evgenia Gorbacheva, Alexey Antonov, Nisreen Hadur, Mikhail Akimov auto_awesome Язык оригинала: русский 145 / 5 000 Максим Ощепков, Леонид Коваленко, Антонида Калистратова, Галина Шерстяных, Евгения Горбачева, Алексей Антонов, Нисрин Хадур, Михаил Акимов Anti-Proliferative Activity of Ethylenediurea Derivatives with Alkyl and Oxygen-Containing Groups as Substituents Biomedicines (MDPI), Biomedicines 2025, 13(2), 316 (год публикации - 2025)
10.3390/biomedicines13020316

Возможность практического использования результатов
Разработка новых регуляторов роста растений с антистрессовым механизмом действия направлена на интенсификацию сельского хозяйства, снижение себестоимости и повышение урожайности продукции и является одной из приоритетных задач современной отечественной агрохимии. Использование регуляторов роста растений антистрессового действия в зонах рискованного земледелия, к которым относится значительная часть посевных площадей России, позволит предотвратить потери урожая от засухи, морозов, засоленности почв, повысить селективность используемых гербицидов и получить хорошие урожаи даже на почвах, сильно загрязненных персистентными фитотоксикантами. Важно отметить, что разработанные соединения позволяют повысить всхожесть "старых" (семена прошлых 3-5 лет) семян в среднем на 12-15%. Вторым актуальным в настоящее время направлением, реализованном в рамках проекта, является разработка эффективных противораковых препаратов. Известно, что производные диамидов и амидоэфиров щавелевой кислоты обладают противораковой активностью. В связи с этим был проведен анализ влияния ряда новых соединений данной группы, замещенных по амидной группе с одной стороны и N-карбамоилэтиламидной с другой стороны оксамидного остова, на пролиферацию опухолевых клеток различного гистологического происхождения. Для оценки влияния веществ были использованы человеческие опухолевые линии рака молочной железы МDА-МВ-231, rnиобластомы U-87 MG, рака поджелудочной железы Pancl и нейробластомы SH-SY5Y. Полученные в рамках проекта данные представляют интерес для дальнейшего изучения противораковой активности диамидов и амидоэфиров щавелевой кислоты, а также новых производных EDU. Таким образом при реализации проекта идет формирование научных и технологических заделов в области создания агрохимических препаратов нового поколения, а также поиск новых противораковых препаратов.