Комплексы золота(III) с гидразонами, содержащими пяти- и шестичленные гетероциклы: синтез, исследование устойчивости, антимикробные свойства

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-73-10009

НазваниеКомплексы золота(III) с гидразонами, содержащими пяти- и шестичленные гетероциклы: синтез, исследование устойчивости, антимикробные свойства

Руководитель Гамов Георгий Александрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" , Ивановская обл

Конкурс №71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-203 - Химия координационных соединений

Ключевые слова гидразон, золото(III), комплекс, константа устойчивости, синтез, антибактериальная активность, гетероцикл

Код ГРНТИ31.17.29

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Появление пенициллина и других антибиотиков ознаменовало начало новой эры, которая в наши дни, вероятно, подходит к концу. Устойчивость к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире. Новые механизмы устойчивости появляются и распространяются повсеместно, угрожая способности лечить распространенные инфекционные заболевания. Все больше инфекций – например пневмонию, туберкулез, заражение крови, гонорею, заболевания пищевого происхождения – становится труднее, а иногда и невозможно лечить из-за снижения эффективности антибиотиков. В связи с этим активно ищутся альтернативные способы борьбы с болезнетворными микроорганизмами. Одним из таких методов является применение соединений различных металлов. Лекарства, содержащие в основе металл, имеют широкий ряд применений в качестве диагностических или терапевтических средств. Соединения, содержащие платину (противоопухолевые препараты), серебро (антимикробные препараты), железо (противомалярийные препараты), висмут (противоязвенные препараты), ванадий (антидиабетические препараты) и золото (противоартритные препараты) - вот примеры лекарств на основе металлов, которые применяются для лечения большого набора болезней. Активность таких лекарств, как правило, существенно зависит от способности к обмену лигандов в живых тканях, который способствует генерации активных частиц. Использование металлокомплексов означает большую свободу дизайна лекарственного препарата, т.к. его свойства могут меняться в зависимости от выбранной степени окисления центрального иона. Более того, выбор лиганда для синтеза металлокомплекса позволяет настраивать липофильность, растворимость и реакционную способность, тем самым усиливая положительное действие препарата и ослабляя токсическое. Предпринимаются попытки расширить сферу применимости известных лекарств по отношению к новым заболеваниям. Удачным примером такой попытки является применение ауранофина, известного противовоспалительного иммуносупрессивного перорального препарата, применяемого для лечения артрита, в качестве противомалярийного препарата. Кроме того, большой смысл имеет оценка других комплексов Au(I) и Au(III) в качестве противомикробных агентов. Многообещающими являются и смешаннометаллические или смешаннолигандные комплексы. Учитывая актуальность отмеченной выше проблемы, предлагаемый проект является пионерским, посвященным синтезу комплексов золота(III) с таким многообещающим классом лигандов как гидразоны, содержащие пяти- и шестичленные ароматические гетероциклы. Гидразоны просто подвергаются модификации структуры, образуют прочные комплексы с ионами d- и f-элементов, обладают собственной биологической активностью и хорошей мембранной проницаемостью. В проекте предполагается исследование физико-химических свойств металлокомплексов, их устойчивости в водных растворах, их взаимодействия с белками и ДНК, а также оценка противомикробной активности. Каждая часть предлагаемого исследования служит решению единой задачи - созданию теоретической основы для дальнейшего применения комплексов золота(III) в медицине. Так, исследование устойчивости координационных соединений в водном растворе позволяет установить, не распадется ли комплекс в условиях физиологической рН и при наличии естественных буферных систем. Взаимодействие с транспортными белками плазмы крови (на примере человеческого сывороточного альбумина) даст информацию о способе возможной доставке комплекса до целевой ткани. Сведения о взаимодействии координационного соединения с ДНК полезны с точки зрения оценки его генотоксического действия, которое может быть как вредоносным (в случае повреждения ДНК здоровых клеток), так и благоприятным (в случае повреждения генетического материала патогенных микроорганизмов). Информация об ингибировании тиоредоксинредуктазы в присутствии комплексов золота(III) позволит оценить перспективность еще одного способа подавления жизнедеятельности патогенов, поскольку этот фермент играет важную роль в предотвращении окислительного стресса клетки. В ходе выполнения проекта ожидаются такие результаты как разработанная методика синтеза комплексов Au(III) с гидразонами, константы устойчивости полученных комплексов, полное описание взаимодействий в растворах комплексов золота(III) с гидразонами, содержащих также белки и ДНК (под которым понимается создание математической модели совокупности реакций, протекающих в системе, содержащей одновременно лиганд, ионы Au3+, биологические макромолекулы. Такая модель необходима для понимания, например, не распадается ли комплекс на свободный лиганд и центральный ион в присутствии ДНК или белка, а также для лучшего понимания потенциального механизма биологического воздействия металлокомплекса), данные по подавлению жизнедеятельности болезнетворных микроорганизмов. Учитывая наличие исследований, в которых продемонстрирована способность соединений золота(III) подавлять активность фермента тиоредоксинредуктазы, играющего важную роль в предотвращении окислительного стресса, в качестве еще одного механизма потенциального антимикробного действия, будет исследовано и влияние комплексов золота(III) на каталитическую активность этого фермента, который обеспечивает жизнедеятельность ряда микроорганизмов. Эти результаты представляют интерес с точки зрения исследования биохимии соединений золота(III) и могут быть использованы в дальнейшем для разработки новых антимикробных средств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В течение третьего периода выполнения проекта выполнены следующие работы и получены следующие результаты: 1. Определена ингибирующая активность тетрахлороаурата(III) и комплексов золота(III) с гидразонами пиридоксаль-5-фосфата и пиридоксаля по отношению к тиоредоксинредуктазе. Установлено, что лиганды не обладают ингибирующей активностью, а свободный тетрахлороаурат(III) сильнее нарушает нормальное функционирование фермента (lg IC50 = -6.33+-0.15), чем комплексы золота(III) с гидразонами (lg IC50 от -4.3 до -3.6), что связано с комплексообразованием, снижающим равновесную концентрацию свободного тетрахлороаурата(III). 2. Методом измерения зоны задержки роста оценена антимикробная активность тетрахлороаурата(III), гидразонов пиридоксаля и пиридоксаль-5-фосфата с рядом ароматических карбогидразидов, а также их комплексов. Продемонстрирована умеренная эффективность комплексов, а также отсутствие эффекта у свободных лигандов. 3. Методом МТТ исследована цитотоксичность большого ряда гидразонов, производных пиридоксаль-5-фосфата. Установлено, что эти соединения не обладают выраженным токсическим действием по отношению к опухолевых и неопухолевым клеточным линиям человека. 4. Показано, что тетрахлороаурат(III) умеренно ингибирует активность такого фермента, как бычья щелочная фосфатаза. 5. Отмечено, что гидразоны пиридоксаль-5-фосфата и гидразидов изоникотиновой, никотиновой кислот не обладают люминесценцией в твердой фазе, в то время как производные пиколиновой, пиразинкарбоновой кислот и гидразоны, содержащие ароматические пятичленные гетероциклы, флуоресцируют при облучении УФ-светом (365 нм). Обнаружен необычный бимодальный характер спектров испускания, который обусловлен наличием двух конформеров гидразонов, обладающих разными фотофизическими характеристиками. Более энергетически предпочтительные формы населяют аморфную фазу и ответственны за более интенсивный длинноволновой максимум эмиссии, в то время как менее устойчивые конформеры могут существовать только в упорядоченной фазе, испуская свет в коротковолновом спектральном диапазоне. 6. Опубликованы 2 статьи, в т.ч. 1 обзорная.

Публикации

1. Гамов Г.А. Complexation of Gold(I) and Gold(III) in solutions Coordination Chemistry Reviews, V. 520 (2024), article number 216162 (год публикации - 2024)
10.1016/j.ccr.2024.216162

2. Гамов Г.А., Пименов О.А., Яруллин Д.Н., Завалишин М.Н. Координационная химия золота(III): особенности комплексообразования в водных растворах, строение комплексов, взаимодействие с белками и ДНК Сборник тезисов XXII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 7-12 октября 2024 г., федеральная территория «Сириус», Т. 1, с. 45 (год публикации - 2024)

3. Куранова Н.Н., Пименов О.А., Завалишин М.Н., Яруллин Д.Н., Гамов Г.А. Комплексообразование золота(III) с гидразонами пиридоксаля и пиридоксаль-5-фосфата: устойчивость, особенности строения, взаимодействие с макробиомолекулами Сборник тезисов XX Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений», 29 сентября – 05 октября 2024 г., г. Туапсе, С. 102 (год публикации - 2024)

4. Гамов Г.А., Пименов О.А. Комплексы золота(III) с гидразонами витамина В6 и ароматических карбогидразидов: строение и электронные спектры по данным квантовохимических расчетов Сборник тезисов XI Всероссийской молодежной школы-конференции «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», 11-15 ноября 2024 г., г. Иваново, С. 62 (год публикации - 2024)

5. Гамов Г.А. Interaction of gold(III) with serum albumins and DNA in aqueous solution Book of abstracts of XXIV International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, 1-5 июля 2024 г., г. Иваново , С. 29 (год публикации - 2024)

6. Яруллин Д.Н., Славова С.О., Абрамова Е.О., Завалишин М.Н., Толстой П.М., Гамов Г.А., Грачева Е.В. Conformer-specific differences in solid-phase emission of pyridoxal 5′-phosphate hydrazones containing heteroaromatic cycles Optical Materials, V. 159, article number 116593 (год публикации - 2025)
10.1016/j.optmat.2024.116593

Возможность практического использования результатов
Результаты Проекта 2022 могут найти свое применение при разработке новых антибактериальных препаратов на основе комплексов золота(III) с гидразонами. Однако, необходимо отметить, что результаты, полученные в течение отчетного периода, носят предварительный характер и нуждаются как в уточнении (что особо касается биологической активности гидразонов витамина В6 и металлокомплексов на их основе, а также их металлокомплексов), так и в расширении, в частности, проведении экспериментов на штаммах патогенных микроорганизмов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью, а также модельных многоклеточных организмах с целью более надежной оценки потенциала исследованных соединений.