Поиск фармакологических мишеней и разработка новых подходов к антиатеросклеротической терапии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-65-00005

НазваниеПоиск фармакологических мишеней и разработка новых подходов к антиатеросклеротической терапии

Руководитель Орехов Александр Николаевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт атеросклероза" , г Москва

Конкурс №75 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (междисциплинарные проекты)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова антиатеросклеротическая терапия, атерогенность, десиалирование, липопротеиды низкой плотности, сиалидаза, циркулирующие иммунные комплексы

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Научной проблемой, на решение которой направлен проект, является разработка подходов к созданию принципиально новой антиатеросклеротической терапии на основе подавления атерогенности липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Сердечно-сосудистые заболевания, основой которых является атеросклероз, уносят из жизни каждого второго в России и в других экономически развитых странах. Это определяет высочайшую медико-социальную, научную и практическую значимость проекта, направленного на создание антиатеросклеротической терапии. Для решения обозначенной проблемы будут объединены усилия медиков, биологов и химиков, что является естественным и наиболее эффективным сочетанием специалистов различных областей науки для достижения синергии междисциплинарных исследований. Ранее заявителями было показано, что триггером атерогенеза на уровне клеток артериальной стенки является накопление внутриклеточного холестерина, индуцированное модифицированными (десиалированными) ЛНП. Десиалирование ЛНП вызывается сиалидазной активностью, в том числе, циркулирующей в крови. Появление в крови десиалированных ЛНП инициирует ответ адаптивного иммунитета и появление аутоантител против десиалированных ЛНП. Анти-ЛНП образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) с десиалированными ЛНП. ЦИК обладают значительно более высокой атерогенностью, то есть способностью вызывать накопление внутриклеточного холестерина по сравнению с ЛНП, не входящими в ЦИК. Мы предполагаем, что подавление атерогенности десиалированных ЛНП может стать подходом к созданию принципиально новой антиатеросклеротической терапии. Предлагаются следующие направления, основанные на трёх фармакологических мишенях: 1. Сиалидаза. Задача - разработка и создание ингибиторов сиалидазной активности в крови. 2. Анти-ЛНП (ЦИК). Задача – разработка и создание агентов, блокирующих анти-ЛНП. 3. Десиалированные ЛНП. Задача - разработка подходов к гиперсиалированию как антагониста десиалирования с использованием рекомбинантных белков человека, обладающие галактозилирующей и сиалирующей активностью. Несмотря на определённые успехи в разработке антиатеросклеротической терапии, направленной в основном на подавление синтеза холестерина статинами, поиски новых фармакологических мишеней продолжается. Холестерин - важной фактор риска атеросклероза, но не единственных. Более 60% больных с атеросклерозом не имеют нарушений в липидном метаболизме. Кроме того, прямой связи снижением уровня холестерина в крови и антиатеросклеротическим эффектом нет. Заявители исходят из того, что необходимо снижать не общий уровень холестерина, а подавлять атерогенность десиалированных ЛНП. Такой подход обладает абсолютной новизной. Работы коллектива заявителей в этом направлении ведутся более 30 лет. Достигнуты значительные успехи. Фактически, заявляемый проект будет последним шагом на пути к созданию принципиально новой антиатеросклеротической терапии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Благов А.В., Гончаров А.Г., Бабич О.О., Ларина В.В., Орехов А.Н., Мельниченко А.А. Prospects for the Development of Pink1 and Parkin Activators for the Treatment of Parkinson’s Disease Pharmaceutics, 14, 2514 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14112514

2. Позняк А.В., Литвинова Л.С., Поджо П., Орехов А.Н., Мельниченко А.А. Familial Hypercholesterolaemia as a Predisposing Factor for Atherosclerosis Biomedicines, 10(10):2639 (год публикации - 2022)
10.3390/biomedicines10102639

3. Благов А.В., Сухоруков В.Н., Орехов А.Н., Сазонова М.А., Мельниченко А.А. Significance of Mitochondrial Dysfunction in the Progression of Multiple Sclerosis Int J Mol Sci, . 2022 Oct 22;23(21):12725. doi: . (год публикации - 2022)
10.3390/ijms232112725

4. Араби С.М., Бахрами Л.С., МалекАхмади М., Чамбари М., Милкаризи Н., Орехов А.Н., Сахебкар А. The effect of combination therapy with statins and ezetimibe on proinﬂammatory cytokines: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials International Immunopharmacology, 113 (2022) 109477 (год публикации - 2022)
10.1016/j.intimp.2022.109477

5. Луста К.А., Позняк А.В., Литвинова Л., Поджо П., Орехов А.Н., Мельниченко А.А. Involvement of bacterial extracellular membrane nanovesicles in infectious diseases and their application in medicine Pharmaceutics, 14, 2597 (год публикации - 2022)
10.3390/pharmaceutics14122597

6. Хасанизаде С, Шоджаи М, Багерния М, Орехов А.Н., Сахебкар А. Effect of nano-curcumin on various diseases: A comprehensive review of clinical trials Biofactors, 49(3):512-533 (год публикации - 2023)

7. Позняк А.В., Литвинова Л., Поджо П., Сухоруков В.Н., Орехов А.Н. Effect of Glucose Levels on Cardiovascular Risk Cells, 11(19):3034 (год публикации - 2023)

8. Благов А. В., Позняк А. В., Сухоруков В. Н., Ерёмин И. И., Орехов А. Н. Mitochondrion as one of the key targets in viral infection Interventional Cardiology, 14,S14: 329-336 (год публикации - 2023)

9. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Суркова Р., Орехов Н.А., Орехов А.Н. Glycation of LDL: AGEs, impact on lipoprotein function, and involvement in atherosclerosis Front Cardiovasc Med, 24:10:1094188 (год публикации - 2023)

10. Благов А. В., Сухоруков В. Н., Ерёмин И. И., Наделяева И. И., Гутырчик Н. А., Орехов А. Н. The development of vaccines against PCSK9: A promising approach to the treatment of atherosclerosis Interventional Cardiology, 15,1: 615-622 (год публикации - 2023)

11. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Ерёмин И.И., Наделяева И.И., Гутырчик Н.А., Орехов А.Н. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 as a Modifier of Lipid Metabolism in Atherosclerosis Biomedicines, 11(2):503 (год публикации - 2023)

12. озняк А.В., Сухоруков В.Н., Ерёмин И.И., Наделяева И.И., Орехов А.Н. Notch signalling pathway in atherogenesis: Effects in various cell types Interventional Cardiology, 15,1: 631-636 (год публикации - 2023)

13. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Еремин И.И., Наделяева И.И., Гутырчик Н.А., Орехов А.Н. Lowering LDL-C: What it means for atherosclerosis and how low to go Interventional Cardiology, 15,S15: 356-362 (год публикации - 2023)

14. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Еремин И.И., Наделяева И.И., Гутырчик Н.А., Орехов А.Н. ApoB: The way from atherogenic component to biomarker and therapeutic target Interventional Cardiology, 15,1: 623-630 (год публикации - 2023)

15. Луста К.А., Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Еремин И.И., Наделяева И.И., Орехов А.Н. Hypotheses on Atherogenesis Triggering: Does the Infectious Nature of Atherosclerosis Development Have a Substruction? Cells, 12(5):707 (год публикации - 2023)

16. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Еремин И.И., Наделяева И.И., Гутырчик Н.А., Орехов А.Н. HDL-Based Therapy: Vascular Protection at All Stages Biomedicines, 11(3):711 (год публикации - 2023)

17. Позняк А.В., Сухоруков В.Н., Ерёмин И.И., Наделяева И.И., Гутырчик Н.А., Орехов А.Н. Apolipoprotein E key to inflammation and cholesterol efflux in atherosclerosis Interventional Cardiology, 15,S15: 368-376 (год публикации - 2023)

18. Голамализаде Х., Энсан Б., Сухоруков В.Н. , Сахебкар А. Targeting the CCL2–CCR2 signaling pathway: potential implications of statins beyond cardiovascular diseases Journal of Pharmacy and Pharmacology, XX, 1–16 (год публикации - 2023)

19. Позняк А. В., Хотина В. А., Попов М. А., Орехов Н. А., Сухоруков В. Н., Белоярцев Д. Ф., Орехов А. Н. Inflammation and lipid metabolism relationships on the example of NAFLD and atherosclerosis relationships Journal of Angiotherapy (год публикации - 2024)

20. Позняк А. В., Хотина В. А., Постнов А. Ю., Сухоруков В. Н., Ковянова Т. И., Елизова Н. В., Орехов А. Н. Intracranial Atherosclerotic Disease: Treatment Potential and Diagnostics Opportunities OnLine Journal of Biological Sciences (год публикации - 2024)

21. Орехов А. Н. We Must Abandon the Myth: Oxidized Low-Density Lipoprotein Is Not a Lipoprotein That Plays a Key Role in Atherogenesis Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

22. Позняк А. В., Сухоруков В. Н., Постнов А. Ю., Никифоров Н. Г., Ковянова Т. И., Стародубцева И. А., Орехов А. Н. Unraveling Sterile Inflammation in Atherosclerosis: Mechanisms, Implications and Therapeutic Strategies Online Journal of Biological Sciences (год публикации - 2024)

23. Добровольский С.А., Сухоруков В.Н., Гланц В.И., Плешко Е.М., Орехов Н.А., Орехов А.Н. Foam Cells: the origin of formation and Target for plant-derived bioactive compounds Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

24. Позняк А. В., Хотина В. А., Сухоруков В. Н., Ковянова Т. И., Стародубцева И. А., Елизова Н. В., Чуров А. В., Орехов А. Н. Unveiling the Complex Relationship between Polycystic Ovary Syndrome and Cardiovascular Risk Factors: A Comprehensive Review OnLine Journal of Biological Sciences (год публикации - 2024)

25. Орехов А., Хотина В., Сухоруков В., Собенин И. Non-oxidative vs Oxidative forms of Modified Low-Density Lipoprotein: What is More Important in Atherogenesis? Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

26. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Intimal macrovascular pericytes: role in vascular biology and atherogenesis Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

27. Благов А., Руфанов К., Хохлова И., Сухоруков В., Гончаров А., Плешко Е., Орехов А. The significance of lipoproteins in the development of obesity Front Biosci (Schol Ed) (год публикации - 2024)

28. Добровольский С., Орехов Н.А., Мельниченко А., Сухоруков В.Н., Попов М.А., Орехов А. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) variations in relation to lipid profiles and cardiovascular diseases: An update Curr Pharm Des (год публикации - 2024)

29. Орехов А.Н., Омельченко А.В., Журавлев А.Д., Винокуров А.Ю., Елизова Н.В., Синёв В.В., Собенин И.А., Сухоруков В.Н. Mechanisms of Inflammation Chronification Gene and Epigenetic Regulation of Intolerant Response (Trained Immunity) Current Medicinal Chemistry, Curr Med Chem. 2025 Aug 29. doi: 10.2174/0109298673431092250819054506. Epub ahead of print. PMID: 40910286. (год публикации - 2025)

Публикации

26. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Intimal macrovascular pericytes: role in vascular biology and atherogenesis Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе исследования была разработана модель для первичного in vitro скрининга веществ на предмет их способности ингибировать сиалидазную (нейраминидазную) активность. Эта модель основана на использовании коммерчески доступных наборов для определения нейраминидазной и сиалилтрансферазной активности. Было проведено тестирование более 50 веществ, включая синтетические и природные соединения. Среди природных соединений наибольший интерес представляют кепмпферол-неогесперидозид, эпигаллокатехин и вескалагин, которые показали хорошие результаты в ингибировании нейраминидазной активности. Также было проведено исследование на апоЕ-нокаутных мышах, генетически предрасположенных к развитию атеросклероза. Введение экзогенной нейраминидазы не привело к увеличению площади атеросклеротических поражений, однако выявило собственную сиалидазную активность сыворотки крови у этих мышей. Это открытие позволяет рассматривать апоЕ-нокаутных мышей как подходящую модель для изучения ингибиторов сиалидазы. Проведены работы по разработке принципиально новой животной модели — генетически модифицированных мышей с оверэкспрессией эндогенной нейраминидазы. Получены первые положительные результаты, включающие получение потомства с полной вставкой генно-инженерной конструкции в геноме. Исследования по разработке подходов к гиперсиалированию ЛНП показали, что ресиалирование ЛНП in vitro ведет к снижению их атерогенного потенциала. Однако полное восстановление нормального взаимодействия ЛНП с клетками не происходит, вероятно, из-за частичного сиалирования биантенных цепей АпоВ100. Регалактозилирование ЛНП, наоборот, увеличивает их атерогенный потенциал. Это указывает на возможность повторного сиалирования ЛНП как потенциальной цели для разработки антиатеросклеротических препаратов. Пилотные исследования у добровольцев подтвердили гипотезу о том, что эпигаллокатехин может быть эффективным средством для профилактики и лечения атеросклероза, так как он способствует повышению содержания сиаловой кислоты в ЛНП и снижает нейраминидазную активность сыворотки крови.

Публикации

26. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Intimal macrovascular pericytes: role in vascular biology and atherogenesis Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

Аннотация результатов, полученных в 2025 году
Основные направления исследований включали оценку антиатеросклеротической активности потенциальных агентов на моделях in vitro и ex vivo; разработку соединения-лидера и исследование его антиатеросклеротической активности на модельных животных; проведение клинико-лабораторных исследований с участием больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и коронарным атеросклерозом. Цель данного этапа заключалась в изучении эффектов перспективных агентов, ингибирующих сиалидазу, на содержание сиаловой кислоты в липопротеинах низкой плотности (ЛНП) и их атерогенные свойства. Использовались препараты растительного происхождения («Тертинат», «ГринТи») – источники эпигаллокатехина, обладающего ингибирующим действием на сиалидазу, и препарат фармацевтического производства («Тамифлю») – ингибитор сиалидазы вируса гриппа. Показано, что прием эпигаллокатехина снижает атерогенность сыворотки крови, причем фармакодинамические характеристики совпадают с фармакокинетическими показателями. Установлено, что длительный прием БАД «Тертинат» ведет к увеличению содержания сиаловой кислоты в ЛНП и устранению их атерогенного потенциала. Изучено влияние эпигаллокатехина на экспериментальные животные модели атеросклероза (ApoE-нокаутные мыши). Выяснено, что эпигаллокатехин эффективно повышает уровень сиаловой кислоты в ЛНП, снижает площадь липидных поражений аортального клапана и обладает выраженным протективным эффектом относительно липидной инфильтрации. Выполненные исследования позволяют сделать вывод о целесообразности использования эпигаллокатехина и его производных в разработке новых препаратов антиатеросклеротического действия. Результаты демонстрируют потенциал для повышения качества лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, обеспечивая дополнительную защиту от прогрессирования атеросклероза.

Публикации

26. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Intimal macrovascular pericytes: role in vascular biology and atherogenesis Current Medicinal Chemistry (год публикации - 2024)

Возможность практического использования результатов
В рамках выполнения проекта разработана, зарегистрирована и выведена на производство биологически активная добавка к пище (БАД) Тертинат, обладающая антиатеросклеротическим терапевтическим потенциалом. Антиатеросклеротическое действие связано с подавлением сиалидазной активности в крови, что препятствует атерогенной модификации липопротеидов (фармакологическая мишень 1). Проводится клиническое испытание Тертината. Выявлена фармакологическая мишень 2 - сиалилтрансфераза. Найдены агенты, способные стимулировать активность сиалилтрансферазы, что существенно снижает атерогенный потенциал крови. В качестве фармакологической мишени 3 обнаружен феномен хронизации воспаления, проявляющийся в нетолерантности воспалительной реакции моноцитов. Найдены агенты, предотвращающие хронизацию воспаления.