Короткие РНК и РНК-деградом при стрессе эндоплазматического ретикулума и стресс-индуцированном клеточном старении

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00820

НазваниеКороткие РНК и РНК-деградом при стрессе эндоплазматического ретикулума и стресс-индуцированном клеточном старении

Руководитель Московцев Алексей Александрович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-102 - Патологическая анатомия, патологическая физиология

Ключевые слова стресс эндоплазматического ретикулума, стресс-индуцированное старение, малые РНК, короткие РНК

Код ГРНТИ76.03.53

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
При нефизиологических воздействиях клетки активируют в качестве автономного защитного механизма эволюционно древнюю неспецифическую клеточную реакцию - клеточный стрессовый ответ. Клеточный стресс вовлечен в патогенез широкого спектра заболеваний. Неэффективность стрессового ответа приводит к запуску клеточной гибели. Важным исходом клеточного стресса является клеточное старение - клетки, подвергнутые действию стрессора, могут приобретать фенотип стресс-индуцированного клеточного старения (SIPS). Одним из наиболее изученных на настоящий момент видов клеточного стресса является стресс эндоплазматического ретикулума, при котором нарушается функция системы фолдинга белков ЭПР и накапливаются токсичные для клетки и организма белки с ненативными конформациями, склонные к агрегации. При стрессе трансформируются базовые механизмы реализации генетической информации: модулируются процессы трансляции, транскрипции, а также сплайсинга, транспорта, деградации и стабилизации различных видов РНК, что приводит к существенным изменениям клеточного рибонуклеома. На фоне растущего интереса исследователей к регуляции функционального состояния клетки при клеточном стрессе, механизмы "перепрограммирования" клеточного рибонуклеома все еще недостаточно изучены, в в частности, вопросы, связанные со стресс-ассоциированным расщеплением РНК в результате активации ряда эндонуклеаз, в результате которого может наблюдаться не только полная деградация РНК, но и могут генерироваться фрагменты РНК, обладающие функцией, отличной от более длинных предшественников. Эта замечательная особенность клеток, показанная в том числе нами в виде ангиогенин-опосредуемого расщепления тРНК до 32-нуклеотидных фрагментов - некодирующих tiRNA - при стрессе ЭПР, демонстрирует нам вложенное кодирование и высокий уровень сжатия информации в биологических системах. Это свидетельствует о чрезвычайной экономичности клеток - один носитель информации может использоваться для выполнения различных функций, и активация скрытых информационных слоев происходит путем расщепления молекул РНК. Проект направлен на установление новых механизмов развития ответа клетки на стресс эндоплазматического ретикулума, а также формирования фенотипа стресс-индуцируемого клеточного старения, с участием коротких РНК, в том числе РНК, формирующихся из длинных предшественников в ходе расщепления стресс-активируемыми эндорибонуклеазами. Задачами проекта являются: установление классов и отдельных видов РНК, расщепляемых до неслучайных фрагментов при химически индуцируемом стрессе эндоплазматического ретикулума и стресс-индуцированном клеточном старении, изучение роли процессинга в модулировании уровней этих коротких фрагментов; исследование влияния стресс-активируемого мембранного белка эндоплазматического ретикулума IRE1 (ERN1) и ангиогенина (ANG) на транскриптомы стрессированных клеток; изучение влияния на выживаемость клеток, клеточный цикл и фенотип SIPS идентифицированных фрагментов РНК; установление возможной модуляции фрагментами РНК образования-разборки стрессорных гранул. Впервые будет изучена возможность модулирования хронического стресса ЭПР и ЭПР стресс-индуцированного старения фрагментами РНК, происходящими из различных классов РНК, впервые может быть показана разнообразная роль и значимость этих фрагментов в регуляции метаболизма РНК, в частности, в качестве управляющих элементов обратной связи, а также неканонических гайдовых РНК в составе комплекса RISC. Впервые может быть установлено модулирующее влияние коротких РНК на безмембранные органеллы, в частности, стрессорные гранулы, и, таким образом, может быть определена фундаментальная роль фрагментов РНК в процессах фазовой конденсации макромолекул (liquid-liquid phase separation). Таким образом, в ходе выполнения проекта может быть открыт новый информационный уровень в молекулах РНК и новый фундаментальный смысл стресс-ассоциированного расщепления РНК.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Зайченко Д.М., Микрюкова А.А., Кубатиев А.А., Московцев А.А. БИОГЕНЕЗ микроРНК ПРИ КЛЕТОЧНОМ СТАРЕНИИ, ИНДУЦИРОВАННОМ ХРОНИЧЕСКИМ СТРЕССОМ ЭНДЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ (год публикации - 2023)

2. Зайченко Д.М., Московцев А.А., Кубатиев А.А. Роль стресса эндоплазматического ретикулума в патогенезе возрастных заболеваний Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 67(4) 93-102 (год публикации - 2023)
10.25557/0031-2991.2023.04.93-102

3. Пасько А.Ю., Микрюкова А.А., Зайченко Д.М., Московцев А.А., Кубатиев А.А. Динамика эктопических стрессорных гранул в клетках FRSN и EA.hy926 ПАТОГЕНЕЗ, Т. 20, №4, C. 87-92 (год публикации - 2022)
10.25557/2310-0435.2022.04.87-92

4. Московцев А.А., Зайченко Д.М., Иванов П.К., Солопова О.Н. Клеточный стресс, старение и канцерогенез Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 67(4) 79-85 (год публикации - 2023)
10.25557/0031-2991.2023.04.79-85

5. Д. М. Зайченко, И.А. Покусаева, А. А. Микрюкова, Я. Р. Астафьева, С. Г. Малахо, А. А. Кубатиев, А. А. Московцев ФРАГМЕНТЫ ТРАНСПОРТНОЙ РНК ПРИ КЛЕТОЧНОМ СТАРЕНИИ, ИНДУЦИРОВАННОМ СТРЕССОМ ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА Патологическая физиология и экспериментальная терапия (год публикации - 2024)

6. Московцев А.А., Зайченко Д.М., Меситов М.В., Кубатиев А.А. Small RNA during endoplasmatic reticulum stress 9th International congress of pathophysiology, 75 (год публикации - 2023)

Публикации