КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 22-25-00622

НазваниеСравнительное изучение влияния мемантина и агонистов метаботропных рецепторов глутамата Группы II и Группы III на обучение и память крыс

Руководитель Архипов Владимир Иванович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова обучение и память, диссоциированное обучение, мемантин, метаботропные рецепторы глутамата, экспрессия генов, каиновая кислота, эксайтотоксичность, нейропротекция

Код ГРНТИ76.03.29

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Лиганды метаботропных рецепторов глутамата (мГлуР) являются перспективными фармакологическими средствами для терапии ряда заболеваний центральной нервной системы, в том числе и нейродегенеративных болезней. Представители всех трех групп этих рецепторов экспрессируются как в нейронах, так и в глиальных клетках, участвуя в регуляции многих функций мозга. Рецепторы Групп II и III локализованы преимущественно пресинаптически, что определяет их способность контролировать уровень глутамата и проявлять нейропротективные свойства в условиях эксайтотоксичности. Активация пресинаптических мГлуР не всегда будет снижать активность глутаматергических синапсов, так как их локализация на тормозных ГАМК-ергических терминалях или на астроцитах (что повлияет на поглощение глутамата) может значительно исказить общую картину. Кроме того, многие лиганды влияют сразу на несколько подтипов рецепторов разных Групп, что также затрудняет прогноз их влияния на когнитивные функции. Влияние агонистов мГлуР этих групп на память в экспериментах in vivo недостаточно исследовано, поэтому в проекте предлагается сравнить их эффекты с влиянием мемантина, достаточно хорошо изученного антагониста NMDA рецепторов глутамата, нашедшего применение в клинике для лечения болезни Альцгеймера. В экспериментах на крысах будет изучено дозозависимое нарушение обучения и памяти агонистов мГлуР Групп II и III, проникающих через гемато-энцефалический барьер, с применением поведенческих тестов с положительным и отрицательным подкреплением. Оригинальным подходом к исследованию свойств агонистов будет применение диссоциированного обучения, которое позволит определить сходство и различие их эффектов от влияния мемантина на воспроизведение навыков. Метод диссоциированного обучения и последующий анализ воспроизведения диссоциированных навыков после инъекций агонистов мГлуР покажет, какова роль этой нейромедиаторной системы в механизмах этого феномена. Будут получены новые результаты, характеризующие свойства агонистов мГлуР в их способности влиять на когнитивные функции: 1) Могут ли агонисты мГлуР имитировать эффекты мемантина в его действии на память животных при воспроизведении диссоциированных реакций. 2) Возможна ли выработка новых навыков на фоне действия агонистов мГлуР в дозе, вызывающей амнезию (если таковая возникнет). 3) Возможно ли полученные результаты распространить на обучение с болевым подкреплением (реакция пассивного избегания); можно диссоциированное обучение получить с изучаемыми веществами в этом тесте. В нашем коллективе пока не предпринималось исследования влияния такого широкого круга фармакологических веществ на процессы памяти. Результаты поведенческих экспериментов будут использованы для отбора агонистов мГлуР, наиболее эффективно влияющих на процессы памяти, чтобы исследовать роль экспрессии генов этих рецепторов в ответ на фармакологическое воздействие. Анализ изменения уровня мРНК NMDA рецепторов совместно с мРНК мГлуР будет интересен с точки зрения вовлечения этого уровня регуляции фармакологических воздействий на мозг, а также покажет некоторые аспекты функционирования глутаматергической системы в целом. Известно, что хроническое изменение активности рецепторов в мозге (что происходит, например, при болезни Альцгеймера с NMDA рецепторами) вызывает адаптивный ответ, реализующийся не только на уровне белков- субъединиц рецептора. Во многих случаях показан самостоятельный уровень регуляции, вовлекающий мРНК этих генов, что обусловлено широкими возможностями регулировать экспрессию генов различными транскрипционными факторами, микроРНК, эпигенетическими механизмами. Мы полагаем, что этот уровень особенно важен, когда необходимо понять, существует ли «запрос» на изменение числа рецепторов данного типа для компенсаторных, репарационных процессов в ответ на развивающуюся патологию. Если такой «запрос» существует, значит эти гены могут быть мишенью для разработки новых терапевтических средств. В работе предполагается введение веществ как однократное, так и субхроническое, чтобы оценить использование агентов при изучении их нейропротективных возможностей в условиях эксайтотоксического повреждения каинатом. Эта модель нейродегенерации на крысах будет применена для того, чтобы показать, способны ли отобранные нами агенты в дозах, определенных в поведенческих экспериментах, препятствовать гибели нейронов в гиппокампе и компенсировать нарушения когнитивных функций при их введении после каината.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---