Нано- и микроэмульсии как стратегия создания лекарственных форм на основе фенольных антиоксидантов с повышенной биодоступностью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00575

НазваниеНано- и микроэмульсии как стратегия создания лекарственных форм на основе фенольных антиоксидантов с повышенной биодоступностью

Руководитель Яновский Вячеслав Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" , Томская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-109 - Клиническая лабораторная диагностика и нанотехнологии в медицине

Ключевые слова лекарственная форма, наноэмульсии, биодоступность, фенольные антиоксиданты, кардиопротекторы, фармакокинетика

Код ГРНТИ76.31.35

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сердечно-сосудистые заболевания, в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), одна из ведущих причин смертности во всем мире. Основной причиной возникновения ИБС является накопление атеросклеротических бляшек в коронарной артерии, которые сужают просвет и тем самым уменьшают кровоток и сердечную функцию [1]. Современные подходы, такие как ангиопластика, значительно увеличивают степень выживаемости больных, однако последующая реперфузия вызывает ионный и метаболический дисбаланс, который стимулирует выработку иммунных клеток, дисфункцию митохондрий и нарушает выработку оксидантов. Известно, что фенольные антиоксиданты уменьшают количество активных форм кислорода и свободных радикалов, а также усиливают биосинтез эндогенных антиоксидантов [2,3]. Предполагается, что данная группа веществ увеличивает экспрессию азотсинтазы эндотелия и способствует синтезу оксида азота(II), восстанавливающего эндотелиальную дисфункцию [4,5]. Объектами настоящего исследования являются вещества из группы фенольных антиоксидантов – новое полусинтетические вещество 4-метил-2,6-диизоборнил-фенол (ИБФ), ионол, токоферол и кверцетин. На основании проведенных ранее фармакологических исследований ИБФ, а также согласно литературным данным по ионолу, токоферолу и кверцетину известно, что указанные соединения обладают выраженными антиоксидантными, кардиопротекторными и нейропротекторными свойствами [6]. В экспериментах in vivo, проведенных на базе НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, было показано, что ИБФ увеличивал выживаемость крыс в остром постинфарктном периоде в 1.5 раза, а также предотвращал постишемическое прогрессирование сердечной недостаточности в постинфарктном периоде. Морфологические исследования срезов сердца животных показали, что ИБФ уменьшал постишемическое повреждение миокарда после ишемии/реперфузии. Схожие фармакологические свойства присущи и другим исследуемым веществам. Однако результаты фармакокинетических исследований рассматриваемой группы антиоксидантов показали, что после внутрижелудочного введения указанные вещества достигают максимальной концентрации в плазме крови через 4–6 часов, имеют длительный период полувыведения и низкую биодоступность, не более 10% [7]. Именно последнее обстоятельство – низкая биодоступность – ограничивает применение указанных перспективных лекарственных препаратов и снижает их эффективность, т.к. для достижения необходимого терапевтического эффекта требуются очень высокие дозы, что может приводить к побочным явлениям. Такой эффект объясняется плохой растворимостью соединений в воде, что снижает их абсорбцию, ограниченную скоростью растворения, клетками [8]. Таким образом, потенциал уже известных и новых синтезированных соединений может быть значительно расширен при преодолении ограничений, связанных с их низкой биодоступностью. Одним из эффективных способов увеличения абсорбции в ЖКТ высоколипофильных соединений является использование нано- и микроэмульсионных лекарственных форм, что позволяет обеспечить защиту активного компонента от внешних условий и контролируемое высвобождение фенольных соединений [9–11]. Инкапсуляция биоактивных соединений в системах доставки наноэмульсий имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными системами: (1) стабилизация в водных системах липофильных биоактивных соединений, малорастворимых в воде; (2) защита биологически активных соединений от реакций разложения в результате взаимодействия с пищевыми компонентами, а также минимизация изменений пищевой матрицы; (3) контроль высвобождения действующего вещества (фенольного антиоксиданта) за счет изменения размера и состава капсул; (4) повышение клеточного поглощения и биодоступности [12]. В частности, биодоступность соединений, инкапсулированных в эмульсии, увеличивается, когда капли эмульсии имеют нанометрический размер. Многие авторы показали, что уменьшение размера частиц до значений, меньших размера клеток (500 нм), приводит к более высокому поглощению активного ингредиента и большему захвату частиц за счет усиления механизмов пассивного транспорта через стенки кишечника [13–20]. Таким образом, при реализации данного проекта будет разработана новая лекарственная форма на основе микро- и наноэмульсий с целью повышения биодоступности фенольных антиоксидантов, а также будут исследованы фармакокинетические параметры и механизмы абсорбции. Список литературы: 1. Kazzi M.E., Rayner B.S., Chami B., Dennis J.M., Thomas S.R., Witting P.K. Neutrophil-mediated cardiac damage after acute myocardial infarction: Significance of defining a new target cell-type for developing cardioprotective drugs // Antioxid. Redox Signal. 2020. V. 33. № 10. P. 689–712. doi: 10.1089/ars.2019.7928 2. Miguel-Chávez R.S. Phenolic Antioxidant Capacity: A Review of the State of The Art, In book: Phenolic Compounds – Biological Activity, Chapter 4. 2017. P. 59–74. doi: 10.5772/66897 3. Dangles O. Antioxidant activity of plant phenols: Chemical mechanisms and biological significance // Curr. Org. Chem. 2012. V. 16 P. 692–714. 4. Shahidi F., Peng H. Bioaccessibility and bioavailability of phenolic compounds // J. Food Bioact. 2018. V. 4. P. 11–68. 5. Extractable and nonextractable bound phenolic compositions and their antioxidant properties in seed coat and cotyledon of black soybean (Glycinemax (L.) merr) / Peng H. [et al.] // J. Funct. Food. 2017. V. 32. P. 296–312. 6. Neuroprotective role of natural polyphenols / Spagnuolo C. [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. 2016. V. 16. P. 1943–1950. 7. Яновская Е.А. Фармакокинетика 4-метил-2,6-диизоборнилфенола: автореф. дис. ... канд. биол. наук: Томск. 2016. 25 с. 8. Kokate A., Li X., Jasti B., Effect of Drug Lipophilicity and Ionization on Permeability Across the Buccal Mucosa: A Technical Note // AAPS PharmSciTech. 2008. V. 9. № 2. P. 501–504. doi: 10.1208/s12249-008-9071-7 9. Ye J.-Y., Chen Z.-Y., Huang C.-L., Huang B., Zheng Y.-R., Zhang Y.-F., Lu B.-Y., He L., Liu C.-S., Long X.-Y. A Non-Lipolysis Nanoemulsion Improved Oral Bioavailability by Reducing the First-Pass Metabolism of Raloxifene, and Related Absorption Mechanisms Being Studied // Int. J. Nanomedicine. 2020. V. 15. P. 6503–6518. doi: 10.2147/IJN.S259993 10. Kale S.N., Deore S.L. Emulsion Micro Emulsion and Nano Emulsion: A Review // Syst. Rev. Pharm. 2016. V. 8. № 1. P. 39–47. doi: 10.5530/srp.2017.1.8 11. Gardouh A.R., Nasef A., Mostafa Y., Gad S. Design and evaluation of combined atorvastatin and ezetimibe optimized self-nano emulsifying drug delivery system // J. Drug Del. Sci. Tech. 2020. V. 60:102093. doi: 10.1016/j.jddst.2020.102093 12. Zhang R., Zhang Z., McClements D.J. Nanoemulsions: An emerging platform for increasing the efficacy of nutraceuticals in foods // Colloids Surf. B. 2020. V. 194:111202. doi: 10.1016/j.colsurfb.2020.111202 13. Leibtag S., Peshkovsky A. Cannabis extract nanoemulsions produced by high-intensity ultrasound: Formulation development and scale-up // J. Drug Del. Sci. Tech. 2020. V. 60:101953. doi: 10.1016/j.jddst.2020.101953 14. Cardoso S.A., Barradas T.N. Developing formulations for drug follicular targeting: Nanoemulsions loaded with minoxidil and clove oil // J. Drug Del. Sci. Tech. 2020. V. 59:101908. doi: 10.1016/j.jddst.2020.101908 15. Amarachi C.S., Kenechukwu F., Attama A.A. Nanoemulsions – Advances in Formulation, Characterization and Applications in Drug Delivery, In book: Application of Nanotechnology in Drug Delivery, Chapter 3. 2014. P. 77–126. doi: 10.5772/15371 16. Lovelyn C., Attama A.A. Current State of Nanoemulsions in Drug Delivery // J. Biomater. Nanobiotechnol. 2011. V. 2. P. 626–639. doi: 10.4236/jbnb.2011.225075 17. Gao X., Jastia B.R., Huang M., Wang X., Mahalingam R., Lia X. Design and preparation of nanostructures based on Krafft point of nonionic amphiphiles for delivery of poorly water-soluble compounds // Int. J. Pharm. 2020. V. 588:119789. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119789 18. Kotta S., Khan A.W., Pramod K., HAnsari S., Sharma R.K., Ali J. Exploring oral nanoemulsions for bioavailability enhancement of poorly water-soluble drugs // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. V. 9. № 5. P. 585–598. doi: 10.1517/17425247.2012.668523 19. Liu W., Zhai Y., Heng X., Che F.Y., Chen W., Sun D., Zhai G. Oral bioavailability of curcumin: problems and advancements //J. Drug. Target. 2016. V. 24. № 8. P. 694–702. doi: 10.3109/1061186X.2016.1157883 20. Lu Y., Qi J., Wu W., Absorption, Disposition and Pharmacokinetics of Nanoemulsions // Curr. Drug Metab. 2012. V. 13. № 4. P. 396–417. doi: 10.2174/138920012800166544

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Лакеев А.П., Яновская Е.А., Яновский В.А., Андропов М.О. ИЗВЛЕЧЕНИЕ И КОНЦЕНТРИРОВАНИЕ ВЫСОКОЛИПОФИЛЬНОГО АНТИОКСИДАНТА 2,6-ДИИЗОБОРНИЛ-4-МЕТИЛФЕНОЛА И ЕГО МЕТАБОЛИТА ИЗ ОБРАЗЦОВ ПЛАЗМЫ КРОВИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕТОДОМ ВЭЖХ-МС/МС Журнал аналитической химии, Том 78, № 2, 2023 г. (год публикации - 2023)

2. Лакеев А.П. Определение 4-метил-2,6-диизоборнилфенола и его метаболитов в биологических образцах методом ВЭЖХ-МС/МС ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК: сборник научных трудов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых., 2023. -C.121-123 (год публикации - 2022)

3. Лакеев А.П. Разработка микроэмульсионной лекарственной формы фенольного антиоксиданта VI Международная конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2022), 2022. - С.168 (год публикации - 2022)

4. Лакеев А.П., Яновская Е.А., Яновский В.А., Фрелих Г.А., Андропов М.О. Novel aspects of taxifolin pharmacokinetics: Dose proportionality, cumulative effect, metabolism, microemulsion dosage forms Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, V. 236, Article No 115744 (год публикации - 2023)
10.1016/j.jpba.2023.115744

5. Лакеев А.П. Разработка эмульсионной лекарственной формы 2,6-диизоборнил-4-метилфенола: скрининг компонентов, физико-химические свойства и апробация in vivo Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Томск, 25-28 апреля 2023 г.) : в 7 томах. Т. 2. Химия. - Томск : Изд-во ТПУ, 2023. - С. 124-126., Перспективы развития фундаментальных наук : сборник научных трудов XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Томск, 25-28 апреля 2023 г.) : в 7 томах. Т. 2. Химия. - Томск : Изд-во ТПУ, 2023. - С. 124-126. (год публикации - 2023)

6. Лакеев А.П. Методика определения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в плазме крови крыс методом ВЭЖХ-МС/МС и ее приложение к анализу реального объекта Химия и химическая технология в XXI веке : материалы XXIV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Томск, 15-19 мая 2023 г.) : в 2 томах. Т. 1. - Томск : Изд-во ТПУ, 2023. - С. 513-514., Химия и химическая технология в XXI веке : материалы XXIV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Томск, 15-19 мая 2023 г.) : в 2 томах. Т. 1. - Томск : Изд-во ТПУ, 2023. - С. 513-514. (год публикации - 2023)

7. Лакеев А.П. Оценка фармакокинетических параметров 2,6-диизоборнил-4-метилфенола после его перорального введения в масляной и эмульсионной лекарственных формах 61-я Международная научная студенческая конференция 2023 (Новосибирск, 17-26 апреля 2023 г.). - Новосибирск : НГУ, 2023. (год публикации - 2023)

8. Лакеев А.П., Яновская Е.А., Яновский В.А., Андропов М.О., Фрелих Г.А.,Чукичева И.Ю., Кучин А.В. LC-MS/MS method for the determination of a semi-synthetic phenolic antioxidant 2,6-diisobornyl-4-methylphenol in rats after different administration routes Journal of Chromatography B, V. 1213, Article No 123537 (V. 1215, Article No 123581, https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2022.123581) (год публикации - 2023)
10.1016/j.jchromb.2022.123537

9. Яновская Е.А., Фрелих Г.А., Лакеев А.П., Яновский В.А. Фармакокинетика дигидрокверцетина после однократного и многократного введения крысам Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (год публикации - 2023)

10. Яновская Е.А., Яновский В.А., Лакеев А.П., Андропов М.А., Фрелих Г.А. Микроэмульсия как способ повышения биодоступности VI Международная конференция по коллоидной химии и физико-химической механике (IC CCPCM) (Казань, 23-26 октября 2023 г.) : тезисы докладов. – Казань : ИОФХ им. А.Е. Арбузова, 2023. – С. 90., VI Международная конференция по коллоидной химии и физико-химической механике (IC CCPCM) (Казань, 23-26 октября 2023 г.) : тезисы докладов. – Казань : ИОФХ им. А.Е. Арбузова, 2023. – С. 90. (год публикации - 2023)

Публикации