Роль иммунного оксистерина в регуляции функционирования предсердий

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00396

НазваниеРоль иммунного оксистерина в регуляции функционирования предсердий

Руководитель Одношивкина Юлия Геннадьевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-104 - Физиология

Ключевые слова бета-адренорецепторы, предсердия, 25-гидроксихолестерин, холестерин-25-гидроксилаза, внутриклеточный кальций, оксид азота, сократимость, липидные рафты, активные формы кислорода, внутриклеточная сигнализация.

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Бета-адренергическая сигнализация - важный компонент регуляции сократимости и ритма сердца, а также выживаемости кардиомиоцитов. При многих сердечно-сосудистых заболеваниях (сердечная недостаточность, диабетическая кардиомиопатия, атеросклероз) бета-адренергическая регуляция сердца претерпевает существенные изменения, что вносит вклад в развитие патологии сердца. Мы предполагаем, что один из эндогенных механизмов, влияющих на зависимую от бета-адренорецепторов регуляцию, связан с окисленными производными холестерина, которые образуются преимущественно в ходе ферментативных реакций. На тесную связь оксихолестеринов с работой сердца, указывают данные о том, что нарушения метаболизма, воспалительные процессы и нейродегенеративные заболевания, сопровождаются изменением как продукции оксихолестеринов, так и нарушениями сердечной деятельности. Однако, о влиянии оксихолестеринов на регуляцию деятельности сердца, сопряженную с бета-адренорецепторами известно крайне мало. При этом, установлена зависимость бета-адренергической сигнализации в сердце от содержания холестерина в мембранах кардиомиоцитов, целостности липидных рафтов, и показано наличие участков, обладающих нано-молярной аффинностью к стеролам в структуре бета-адренорецепторов. Наше исследование носит пионерский характер и направлено на выявление механизмов действия клинически значимого 25-гидроксихолестерина (25-ГХ) на зависимый от бета-адренорецепторов контроль сократимости, параметров электрогенеза и внутриклеточной сигнализации кардиомиоцитов предсердий мышей. 25-ГХ быстро образуется иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками) при воспалении, за счет усиления экспрессии фермента холестерин-25-гидроксилазы, в итоге уровень 25ГХ в кровотоке и тканях поднимается на порядок. В работе будут использованы тензометрический и электрофизиологические подходы, а также современные методы флуоресцентной микроскопии (в т. ч. конфокальной), позволяющие оценивать внутриклеточные уровни кальция, оксида азота, активных форм кислорода, свойства мембран клеток (текучесть, стабильность липидных рафтов, распределение сигнальных липидов), освобождение катехоловых аминов из пресинаптических варикозов. Дополнительно, фармакологические подходы, позволят определить ключевые сигнальные молекулы и пути, через которые реализуются эффекты 25-ГХ в кардиомиоцитах предсердий. Фармакологическое потенцирование и ингибирование продукции 25-ГХ in vivo, поможет оценить значение эндогенного ГХ в функционировании предсердий (в частности, бета-адренергической сигнализации). Последнее позволит лучше оценить возможный терапевтический потенциал модуляции продукции 25-ГХ. Реализация проекта позволит взглянуть на 25-ГХ как на кардиотропную сигнальную молекулу, имеющую физиологическую и (или) патофизиологическую роль. В целом, предлагаемое исследование нацелено на развитие концепции о регуляторной (модуляторной) роли производных холестерина в регуляции деятельности сердца. Учитывая высокую клиническую важность 25-ГХ, наше исследование может расширить представления о путях, обеспечивающих гуморальный контроль деятельности сердца со стороны иммунной системы, а также выявить перспективы использования терапевтических подходов, направленных на коррекцию метаболизма ГХ при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М. Immune oxysterol downregulates the atrial inotropic response to β-adrenergic receptor stimulation: the role of liver X receptors and lipid raft stability Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiolog, Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology № 7 2022 г (год публикации - 2022)
10.1134/S0022093022070018

2. Одношивкина Ю.Г., Кузнецова Е.А., Петров А.М. 25-Hydrxycholesterol as a Signaling Molecule of the Nervous System/ Biochemistry (Mosc), No. 6, Vol. 87, pp. 523-536.© Pleiades Publishing, Ltd., 2022. (год публикации - 2022)
10.1134/S0006297922060049

3. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М. Иммунный оксистерин в бета-адренергической регуляции сократительной функции предсердий Перо, том 3, с 113. (год публикации - 2022)

4. Трусов Н.А., Хакимов И.Р. Роль бета-1-адренорецепторов в эффекте 25-гидроксихолестерина на сократимость предсердий мыши КГМУ, IX Международный молодежный научный медицинский форум Белые цветы. Апрель 2022. Стр 652. (год публикации - 2022)

5. Исмагилова Д.А., Хакимов И.Р. Роль бета-3-адренорецепторов в эффекте 25-гидроксихолестерина на инотропную функцию предсердий КГМУ, Стр 651-652 (год публикации - 2022)

6. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М. Роль бета-3-адренорецепторов и Gi-белок-зависимого пути в эффекте 25 гидроксихолестерина на сократимость предсердий мыши МАКС Пресс, НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. Том 3. 2022. – с.129 (год публикации - 2022)

Публикации

1. Исмагилова Д.А., Хакимов И.Р. Оценка уровня внеклеточных и митохондриальных активных форм кислорода в предсердиях мыши при аппликации изопротеренола на фоне 25-гидроксихолестерина X МЕЖДУНАРОДНЫЙ МОЛОДЁЖНЫЙ НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ФОРУМ "БЕЛЫЕ ЦВЕТЫ", ПОСВЯЩЕННЫЙ 150-ЛЕТИЮ С.С. ЗИМНИЦКОГО Сборник тезисов. 2023 Издательство: Казанский государственный медицинский университет (Казань), С.832-833. (год публикации - 2023)

2. Хакимов И.Р., Исмагилова Д.А. Оценка структурных и функциональных аспектов нейропередачи катехоловых аминов в препаратах предсердий с помощью ffn511 после воздействия экзогенного 25-гидроксихолестерина X МЕЖДУНАРОДНЫЙ МОЛОДЁЖНЫЙ НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ФОРУМ "БЕЛЫЕ ЦВЕТЫ", ПОСВЯЩЕННЫЙ 150-ЛЕТИЮ С.С. ЗИМНИЦКОГО Сборник тезисов. 2023 год Издательство: Казанский государственный медицинский университет (Казань), С.833-834. (год публикации - 2023)

3. Трусов Н.А., Хакимов И.Р. Оценка уровня внеклеточного H2O2 в предсердиях мыши при аппликации изопротеренола на фоне 25-гидроксихолестерина X МЕЖДУНАРОДНЫЙ МОЛОДЁЖНЫЙ НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ФОРУМ "БЕЛЫЕ ЦВЕТЫ", ПОСВЯЩЕННЫЙ 150-ЛЕТИЮ С.С. ЗИМНИЦКОГО Сборник тезисов. 2023 год Издательство: Казанский государственный медицинский университет (Казань), С.834. (год публикации - 2023)

4. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М. Потенциальная роль 25-гидроксихолестерина в бета-адренергической регуляции предсердий в модели воспаления СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА Санкт-Петербург, 2023 Издательство: ООО "Издательство ВВМ" (Санкт-Петербург), С.407 (год публикации - 2023)

5. Одношивкина Ю.Г., Аверин А.С., Хакимов И.Р., Трусов Н.А., Трусова Д.А., Петров А.М. The mechanism of 25‑hydroxycholesterol‑mediated suppression of atrial β1‑adrenergic responses Pflugers Arch - Eur J Physiol, Pfügers Archiv - European Journal of Physiology https://doi.org/10.1007/s00424-024-02913-4 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1007/s00424-024-02913-4

6. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М. 25-hydroxycholesterol triggers antioxidant signaling in mouse atria Prostaglandins and Other Lipid Mediators, Julia G. Odnoshivkina, Alexey M. Petrov/ 25-hydroxycholesterol triggers antioxidant signaling in mouse atria/ Prostaglandins and Other Lipid Mediators 172 (2024) 106834 https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2024.106834 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1016/j.prostaglandins.2024.106834