Создание клеточной линии для изучения роли стресса ЭПР в атеросклерозе

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-25-00393

НазваниеСоздание клеточной линии для изучения роли стресса ЭПР в атеросклерозе

Руководитель Хотина Виктория Александровна,

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова атеросклероз, липопротеиды низкой плотности, про-воспалительный ответ, стресс эндоплазматического ретикулума, пенистые клетки, макрофаги

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Целью данного проекта является исследование вклада компонентов стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР) в атерогенез, а в частности в реализацию провоспалительного ответа макрофагов и их дифференцировку в пенистые клетки за счет внутриклеточного накопления холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП). ЭПР является одной из жизненно важных органелл, осуществляющей поддержание функционального состояния клетки, которое заключается в синтезе различных липидов, фосфолипидов и жирных кислот, фолдинге белков, а также регуляции кальциевого гомеостаза. Увеличение содержания холестерина как в клетке в целом, так и в мембранах ЭПР приводит к так называемому ЭПР стрессу, характеризующемуся нарушением фолдинга белков и накоплением в просвете ЭПР неправильно свернутых белков, что в дальнейшем приводит к активации сигнальных путей, которые носят название «реакция несвернутых белков» (РНБ). Основными компонентами сигнальных путей, активируемых РНБ, являются протеинкиназа PERK, IRE1 и фактор транскрипции ATF6. Активация РНБ, и в частности сигнального пути PERK, как было ранее показано в исследованиях, способствует поглощение клетками атерогенно модифицированных ЛНП - ацетилированных и окисленных, приводящее в дальнейшем к повышенной экспрессии поверхностных клеточных рецепторов к ЛНП, таких как CD36 и SR-A1, таким образом формируя "порочный круг" - накопление липидов сопособствует еще большему накоплению липидов за счет увеличения числа рецепторов атерогенных ЛНП. Кроме того, активация РНБ способствует снижению экспрессии поверхностных рецепторов ABCA1, ABCG1 и SRB1, участвующих в избавлении клетки от избытков холестерина путем его переноса на липопротеиды высокой плотности (ЛВП). Таким образом, РНБ вносит существенный вклад в избыточное накопление холестерина макрофагами и формирование в дальнейшем пенистых клеток. Стоит также отметить значимую роль ЭПР стресса и РНБ в провоспалительном ответе, заключающийся в активации MAP-киназного каскада и NF-κB, результатом чего является синтез и секреция клетками таких провоспалительных цитокинов, как IL-6, TNFa и CXCL8. Секреция цитокинов макрофагами может усиливать воспаление в интиме сосудистой стенки, и, в свою очередь, сами цитокины могут запускать стресс ЭПР в макрофагах, что в дальнейшем приводит к усилению синтеза новых цитокинов и развитию провоспалительного ответа клеток. Неспособность восстановить сложившийся в результате стресса ЭПР внутриклеточный гомеостаз приводит к активации белка CHOP, индуцирующего апоптоз и последующую гибель клеток. Таким образом, ЭПР стресс способствует повышению экспрессии рецепторов к модифицированным ЛНП, а провоспалительные медиаторы посредством активации РНБ усиливают накопление холестерина макрофагами, и в дальнейшем привести к гибели макрофагов в очаге развития атеросклероза и формированию некротического ядра. По этой причине в рамках проекта ставятся задачи по изучению взаимосвязи провоспалительного ответа и накопления холестерина клеткой посредством активации одного из сигнальных путей РНБ, а именно: 1. Изучение роли гена PERK, ассоциированного с эндоплазматическим ретикулумом, в накоплении внутриклеточного холестерина. 2. Исследование роли провоспалительных факторов в накоплении холестерина и стрессе ЭПР при взаимодействии с модифицированными ЛНП. 3. Установление взаимосвязи между взаимодействием макрофагов с модифицированными ЛНП, стрессом эндоплазматического ретикулума, клеточным провоспалительным ответом и метаболизмом холестерина. Данные, полученные в результате реализации проекта, позволят с определенной уверенностью говорить о роли стресса ЭПР, а в частности сигнального пути, активируемого PERK, в патогенезе атеросклероза на клеточном уровне. Выявленные процессы помогут в разработке новых подходов к профилактике и лечению атеросклероза.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Дабравольский С.А., Хотина В.А., Омельченко А.В., Калмыков В.А., Орехов А.Н. The Role of the VEGF Family in Atherosclerosis Development and Its Potential as Treatment Targets International Journal of Molecular Sciences, 23(2), 931 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23020931

2. Дабравольский С.А., Хотина В.А., Сухоруков В.Н., Калмыков В.А., Михалева Л.М., Орехов А.Н. The Role of Mitochondrial DNA Mutations in Cardiovascular Diseases International Journal of Molecular Sciences, 23(2), 952 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23020952

3. Сухоруков В.Н., Хотина В.А., Калмыков В.А., Багери Екта М., Орехов А.Н. IL-7 knockdown aggravated cholesterol accumulation in macrophages through the activation of the ATF6 branch of the endoplasmic reticulum stress Atherosclerosis, 355(2022), C. 96 (год публикации - 2022)
10.1016/j.atherosclerosis.2022.06.268

4. Хотина В.А., Багери Екта М., Ли А.А., Сухоруков В.Н. INVESTIGATING THE ROLE OF PERK IN THE REGULATION OF MACROPHAGE LIPID METABOLISM AND FOAM CELL FORMATION: FOCUS ON ATHEROGENESIS Сборник материалов 16th APSAVD Congress 2023, (2023), С. 29 (год публикации - 2023)

5. Хотина В.А., Багери Екта М., Ли А.А., Сухоруков В.Н. ER STRESS AND INFLAMMATION: THE ROLE OF PERK IN MACROPHAGES DURING ATHEROSCLEROSIS Сборник материалов 16th APSAVD Congress 2023, (2023), С. 59 (год публикации - 2023)

6. Хотина В., Багери Екта М., Ли А., Сухоруков В. Impact of ER-stress on the development of atherosclerosis: evaluating the role of PERK in macrophage lipid metabolism and foam cell formation Cardiovascular Innovations and Applications, (2023), Vol. 8(s1), C. 14 (год публикации - 2023)
10.15212/CVIA.2023.0059

7. Хотина В., Багери Екта М., Ли А., Сухоруков В. Role of PERK in the regulation of inflammatory pathways in macrophages: implications for atherosclerosis Cardiovascular Innovations and Applications, (2023), Vol. 8(s1), C. 33 (год публикации - 2023)
10.15212/CVIA.2023.0059

8. Хотина В., Сухоруков В., Собенин И. ASSOCIATION OF MUTATION IN THE MTDNA CYTB GENE WITH MACROPHAGE PROLIFERATION AND SYNTHETIC ACTIVITY Atherosclerosis, (2023), Vol. 379(S1), С. 29 (год публикации - 2023)
10.1016/j.atherosclerosis.2023.06.143

9. Хотина В., Сухоруков В., Собенин И. ASSOCIATION OF MUTATION IN CYTB GENE WITH CASPASE-1 ACTIVATION AND IL-1В PRODUCTION IN MACROPHAGES Atherosclerosis, (2023), Vol. 379(S1), С. 20 (год публикации - 2023)
10.1016/j.atherosclerosis.2023.06.112

Публикации