Роль CDK8/19-опосредованного перепрограммирования транскрипции в формировании агрессивных клонов опухолевых клеток после воздействия ДНК-повреждающих соединений

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-24-00212

НазваниеРоль CDK8/19-опосредованного перепрограммирования транскрипции в формировании агрессивных клонов опухолевых клеток после воздействия ДНК-повреждающих соединений

Руководитель Замкова Мария Анатольевна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук , г Москва

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова Клеточное старения, циклинзависимая протеинкиназа 8, опухолевые клетки, ингибиторы, секреторный фенотип, доксорубицин, противоопухолевая терапия, перепрограммирование транскрипции генов.

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Опухолевые клетки, пережившие воздействие химических соединений, используемыми в терапии, могут приобретать фенотип(ы) “старения” (senescence-like phenotypes). Ранее считали, что клеточное старение сопутствует эффективности противоопухолевой терапии. Однако последние исследования указывают на развитие долгосрочных неблагоприятных последствий, к которым приводит индукция старения в клетках, переживших терапевтическое воздействие: формирование клонов с устойчивостью к стрессовым воздействиям (в частности, лекарственная устойчивость), увеличение экспрессии маркеров стволовых клеток, негативное влияние на микроокружение (индукция секреторного фенотипа (senescence associated secretory phenotype, SASP)). Эта проблема определяет научную значимость и актуальность настоящего проекта. В мире разрабатываются подходы к элиминации «стареющих» клеток – синтезируются новые соединения, применение которых позволит предотвратить этот фенотип и повысить эффективность цитостатической терапии. Эти подходы не лишены недостатков (нет универсальности, развитие системной токсичности, лекарственной устойчивости и др). Новизна нашего проекта в том, что мы предлагаем рассмотреть проблему с позиций фундаментального биологического механизма перепрограммирования транскрипции генов. Этот механизм определяется “тонкой подстройкой” транскрипции - активацией или репрессией генов, продукты которых оптимизируют ответ клетки на внешнее воздействие. Для опухолевых клеток такое воздействие - химиопрепарат; клетка выживает или погибает. Именно профиль генной транскрипции определяет этот баланс и исход воздействия. Выход отдельных клеток из старения и приобретение их потомками агрессивных свойств сопровождается изменениями транскрипции генов: полногеномным перепрограммированием экспрессии генов или, напротив, регуляцией относительного небольшого набора генов. С этих позиций направленные воздействия на перепрограммирование генной транскрипции могут предотвратить выход отдельных клеток из старения. Такие воздействия стали возможны с установлением молекулярного механизма перепрограммирования транскрипции - циклинзависимых протеинкиназ CDK8 и ее паралога CDK19, компонентов киназного модуля мультибелкового транскрипционного комплекса Mediator. Развитие медицинской химии позволило получить селективные ингибиторы CDK8/19. Целью проекта является доказательство того, что ингибирование CDK8/19 блокирует возникновение агрессивных клонов из клеток, претерпевших старение в ответ на ДНК-повреждающий препарат доксорубицин (адриамицин). В перспективе применение ингибиторов CDK8/19 в комбинированной терапии злокачественных заболеваний позволит снизить дозы химиотерапевтических соединений без риска возникновения неблагоприятных последствий старения клеток. Задачи проекта включают: доказательство способности ингибиторов CDK8/19 ограничивать или отменять «выход» отдельных клеток из стадии доксорубицин-индуцируемого старения при невысоких концентрациях препарата с последующим образованием дочерних колоний; выявление молекулярных механизмов, лежащих в основе перепрограммирования клеток из индуцируемого доксорубицином старения в стадию пролиферации/деления; установление роли полиплоидных клеток в образовании колоний и участие ингибиторов CDK8/19 в этом процессе; определение зависимости эффектов ингибиторов CDK8/19 от экспрессии гена р21 (одного из ключевых регуляторов клеточного цикла). Фундаментальный аспект, полученных по итогам проекта результатов, состоит в установлении уникальной роли CDK8/19 в перепрограммировании транскрипции генов при выходе клеток из индуцируемого химиопрепаратами старения в стадию пролиферации/деления. Практический аспект – обоснование принципиально нового подхода к комбинированной терапии опухолей благодаря расширению арсенала лекарственных препаратов (ингибиторы CDK8/19).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Замкова М. А., Персиянцева Н. А., Татарский В.В., Штиль А.А. "Старение" клеток при терапии опухолей: механизмы и пути преодоления БИОХИМИЯ/ BIOCHEMISTRY (MOSCOW) (год публикации - 2023)

2. М. А. Замкова, Н. А. Персиянцева, В. В. Татарский Влияние ингибитора CDK8 / 19 (senexin B) на выход клеток из индуцированного низкой дозой доксорубицина клеточного старения Успехи молекулярной онкологии, Т. 9, № 4 (приложение), С. 102-103 (год публикации - 2022)

3. Персиянцева Н.А., Казанский Д.Б., Татарский В.В., Замкова М.А. Редактирование генома методом CRISPR/Cas для создания сублинии клеток рака легкого человека А549, нокаутной по гену р21 Медицинская генетика, Том 22 №11 2023 (год публикации - 2023)
10.25557/2073-7998.2023.11.35-39

4. Замкова М. А., Персиянцева Н. А. Влияние дефицита глюкозы на выход клеток из стадии индуцируемого доксорубицином клеточного старения Вопросы онкологии, Том 69 №3 2023 приложение (год публикации - 2023)
10.37469/0507-3758-2023-69-3s1

5. Персиянцева Н. А., Вихрова С. Ю., Короткова М. С., Казанский Д. Б., Татарский В. В., Замкова М. А. Снижение способности к выходу клеток НСТ116 из стадии индуцированного терапией старения при увеличении длительности воздействия доксорубицином Успехи молекулярной онкологии (год публикации - 2024)

Публикации