КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 22-23-00850

НазваниеХимерные молекулы избирательного протеолиза PI3K-киназы

Руководитель Бунев Александр Сиясатович,

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" , Самарская обл

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова PROTACs, ингибиторы PI3K, структурно-ориентированный молекулярный дизайн, E3-лигаза, пиримидины, реакции кросс-сочетания

Код ГРНТИ31.21.27

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Представленный научный проект направлен на формирование научного задела в области дизайна химерных молекул, ориентированных на избирательную деградацию онкогенного белка PI3K посредством протеолиза. Известно, что PI3K/Akt/mTOR сигнальный путь имеет решающее значение для канцерогенеза, и ингибиторы, нацеленные на данный сигнальный каскад, продемонстрировали большой прогресс в лечении рака. Тем не менее, все пути рационального дизайна ингибиторов PI3K не исчерпаны: по-прежнему остро стоит вопрос селективности к различным изоформам, а приобретенная лекарственная устойчивость препятствует их продолжительному применению в клинической практике. Альтернативной терапевтической стратегией, активно развивающейся в последние годы, является разработка химерных молекул (PROTACs), нацеленных на эксплуатацию клеточного механизма белкового гомеостаза, E3-лигаза опосредованного протеолиза белка интереса (POI). Данная стратегия лишена классических проблем, присущих как дизайну киназных ингибиторов, так и их клиническому применению. В данной работе впервые будут заложены научные основы выбора оптимального линкера для химерных молекул нацеленных на PI3K, посредством рекрутинга как минимум двух E3-лигаз (CRBN и VHL). Будут предложены оригинальные синтетические стратегии сборки химерных молекул на основе pan и изоформа-селективных ингибиторов PI3K пропеллерного типа (BKM120 и его аналоги). Будет получена серия клеточных линий экспрессирующая различные изоформы PI3K (HEK293, PI3K(a,b,d,g)-Nanoluc) для исследования внутриклеточного протеолиза in vitro.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---