КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 22-23-00160

НазваниеТрансформация серосодержащих гетероциклов на примере производных тиазолидин-4-она, изучение строения, физико-химических свойств и биологической активности

Руководитель Левшин Игорь Борисович, Доктор фармацевтических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф.Гаузе" , г Москва

Конкурс №64 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова Органический синтез, реакционная способность, химическая трансформация, медицинская химия, биологическая активность, антимикробная активность, противогрибковые препараты

Код ГРНТИ31.21.00

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Тиазолидины относятся к привилегированному классу химических структур. Интерес ко всестороннему изучению этого класса химических соединений связан с их высокой практической значимостью - обнаружением их способностью к стабилизирующему действию на окислительные процессы (антикоррозийная активность) [ Диссертация О.И.Милославской , 2006 (1) ] и широкому спектру биологической активности, включающему противораковую: препарат Darbufelone Mesylate [Hotta, N., Akanuma, Y., Kawamori, R., Matsuoka, K., Oka, Y., … Shichiri, M. (2006). Long-Term Clinical Effects of Epalrestat, an Aldose Reductase Inhibitor, on Diabetic Peripheral Neuropathy: The 3-year, multicenter, comparative Aldose Reductase Inhibitor-Diabetes Complications Trial. Diabetes Care, 29(7), 1538–1544. doi:10.2337/dc05-2370 (2)] - двойной ингибитор клеточной продукции PGF2R и LTB4, обладает пероральной активностью на животных моделях воспаления и артрита и не вызывает язв; Epalrestat [Рамирес, Мэри Энн; Борха, Нэнси Л. (май 2008 г.) "Эпалрестат: Ингибитор Альдозоредуктазы для лечения диабетической невропатии". Фармакотерапия. 28 (5): 646 (3) ]- обратимый ингибитор альдозоредуктазы, используется для лечения диабетической невропатии, которая является одним из наиболее распространенных отдаленных осложнений у пациентов с сахарным диабетом. Толчком к интенсивному изучении химии и биологии этого класса гетероциклов послужил вывод на мировой фармацевтический рынок в конце 80 х прошлого века целой группы гипогликемических препаратов (глитазанов) в качестве средств для лечения диабета 2 типа [4]. В РФ в 2008 г МЗ РФ был зарегистрирован противогрибковый препарат – “Микозидин”- первый из класса тиазолидинов, для лечения инфицированных дерматофитами кожных покровов [ Диссертация Шиловой И.Б., 2007 (5), Патент Левшина И.Б. и соавт. SU 1417436 (6) ] Полифункциональная биологически активная молекула гетероцикла тиазолидина, содержит пять позиций, каждая из которых является реакционным центром, и способна к реакциям различной природы – от нуклеофильного замещения до трансформации цикла, что приводит к всевозможных новым гетероциклическим производным. Исследования реакционной способности амбидентных систем, приводящие к различным химическим продуктам, остаются в числе актуальных проблем современной органической химии. Проект направлен на исследование трансформации и реакционной способности как самого тиазолидин-2,4-диона (ТЗД), так и его производных. Будет сделан детальный анализ реакции взаимодействия ТЗД с эпихлоргидрином и изучено влияние на ход реакции различных внешних и внутренних факторов: природы растворителей, температуры, различных катионов, времени реакции, а также заместителей в самом кольце. Будет изучена способность к трансформациям 3-замещенных производных ТЗД , содержащих атомы галогенов- и гидрокси-группы в составе метиленового мостика с различным числом звеньев, изучена трансформация замещенного и незамещенного в положении 5 цикла ТЗД под действием оснований, а также их способность к нуклеофильному замещению под действием различных аминов, способная приводить к получению других гетероциклических систем. С точки зрения медицины практический интерес представляют как сами производные тиазолидин-2,4-диона, среди которых найдены высокоактивные соединения, так и другие гетероциклические продукты, получаемые на их основе в ходе трансформации молекулы: имидазолы, пиримидины, тиоморфолины, оксазолидины (аналоги препарата Линезолид) и другие. Будет изучено и доказано тонкое строение полученных систем с применением современных методов физико-химического анализа: двумерной ЯМР спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. Выявление у полученных соединений зависимости структура – биологическая активность позволит осуществлять направленный синтез высокоактивных производных. Наряду с фундаментальными вопросами органической химии, приоритетным направлением в планируемом исследовании является микробиологический скрининг полученных молекул. Наибольший интерес представляет спектр противогрибковой активности, т.к. ранее среди аналогов ТЗД были найдены высокоактивные соединения, превосходящие по эффективности зарубежные коммерческие препараты. Оригинальные, высокоактивные и, вместе с тем, малотоксичные лекарственные препараты, легкодоступные с точки зрения их химического синтеза, высоко востребованы в обществе. Пандемия коронавируса обнажила громадную проблему, связанную с поражениями организма человека патогенными грибами. Международной исследовательской группой установлено, что до 25% смертных случаев после заражения коронавирусом связаны с грибами [J. Fungi 2020, 6, 91; doi:10.3390/jof6020091 (7)]. Полученные в рамках исследования результаты могут стать основой для создания новых отечественных высокоактивных противогрибковых лекарственных препаратов, обладающих оригинальной химической структурой и отличным от известных механизмом действия и, следовательно, потенциальной способностью к преодолению лекарственной устойчивости. Запланированные исследования находятся на высоком мировом уровне, их результаты могут внести вклад в современную химию гетероциклических соединений и стать значительным достижением в разработке подходов к созданию новых антимикробных лекарственных препаратов. Коллектив исполнителей имеет признание в мировом научном сообществе, главным образом в области органического синтеза биологически активных соединений, в том числе гетероциклических соединений - эффективных ингибиторов ферментных систем, в изучении их антибактериальной и антифунгальной (противогрибковой) активности и, в целом, в разработке новых антибиотиков. Актуальность разработок новых противогрибковых препаратов связана со стремительным ростом числа грибковых инфекционных заболеваний, тяжестью их протекания и присущей им, в особенности, инвазивным микозам, высокой смертностью, а также со все более стремительным распространением возбудителей, резистентных к существующим лекарственным препаратам. Появление новых мульрезистентных штаммов – каких как Candida auris, обнаруженный всего 10 дет назад и названный «Чумой 21 века», в связи с высокой опасностью и способности передачи от человека к человеку, еще больше стимулирует поиск новых высокоэффективных средств. Сложность лечения микозов усугубляется малой эффективностью существующей стандартной противогрибковой терапии – выбор средств лечения чрезвычайно ограничен, а имеющиеся препараты, как правило, характеризуются высокой токсичностью. Общей проблемой для противогрибковых и антибактериальных препаратов является быстро растущая резистентность к ним штаммов патогенных микробов и грибов и острая необходимость в новых эффективных средствах борьбы с ними. Внедрение в медицинскую практику новых высокоэффективных средств приведет к улучшению здоровья и качества жизни соотечественников и, в перспективе, позволит снизить зависимость отечественной медицины от импортных лекарственных средств.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---