Синтез и исследование эффективности биоизостеров мелатонина.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-20025

НазваниеСинтез и исследование эффективности биоизостеров мелатонина.

Руководитель Спасов Александр Алексеевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Волгоградская обл

Конкурс №66 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (региональный конкурс)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-503 - Фармакодинамика

Ключевые слова Глаукома, внутриглазное давление, биоизостеры мелатонина

Код ГРНТИ76.31.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Глаукома в настоящее время является одной из ведущих причин необратимой слепоты в мире. Количество больных глаукомой даже по самым оптимистичным прогнозам будет непрерывно расти (Shih-FengChou, Li-JyuanLuo, Jui-YangLai, SciRep. 2017). И также четко прослеживается тенденция к увеличению числа инвалидов по зрению вследствие глаукомы (Нероев В.В., Киселева О.А., Бессмертный А.М., 2013). Глаукому принято рассматривать как мультифакториальное заболевание. Повышенное внутриглазное давление считается основным фактором риска развития глаукомы. Кроме того, появляется все больше доказательств, что системные и местные сосудистые факторы играют определенную роль в патогенезе данного заболевания. К системным факторам относят артериальную гипертензию, сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, к глазным сосудистым факторам – изменение глазного кровотока, глазного перфузионного давления. Таким образом, в связи с мультифакториальностью и постоянным прогрессирование глаукомы, а также неэффективностью используемых в клинической практике лекарственных средств, научные исследования по поиску новых противоглаукомных веществ являются значимыми и актуальными. Так как гормон мелатонин обладает способностью снижать внутриглазное давление, а также антиоксидантыми и нейропротекторными свойствами - он может рассматриваться как потенциальное средство для лечения глаукомы. Аналоги мелатонина, его биоизостеры (индолы, оксиндолы, бензимидазолы,хиноксалины, хиназолины, пиразолы и т.д.), которые обладают сродством к мелатониновым рецепторам, являются перспективными кандидатами на роль антиглаукомных препаратов. Ключевой идеей предлагаемого исследования является поиск новых средств, способных снижать внутриглазное давление среди новых соединений, обладающих сродством к мелатониновым рецепторам, являющихся биоизостерами мелатонина. Впервые будет проведен последовательный виртуальный и экспериментальный скрининг биоизостеров мелатонина. Впервые будут синтезированы 20 новых соединений. Впервые, на основе данных консенсусного прогноза методами структурного сходства, будет выполнен предварительный отбор in silico соединений с возможной ВГД-снижающей активностью. Впервые будет исследовано влияние наиболее активных представителей на офтальмотонус животных с экспериментальной стероидной глаукомой, а также старых лабораторных животных с офтальмогипертензией и на модели стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета. Все вышеперечисленное достижимо, поскольку на кафедре фармакологии и биоинформатики ВолгГМУ имеется все необходимое оборудование и отработаны методы исследования структуры и функции глаз. В библиотеке химических соединений кафедры имеются вещества, синтезированные в Вузах-партнерах, таких как НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, кафедры химии природных и высокомолекулярных соединений Южного федерального университета, в ФГАОУ ВО УрФУ , ФГБОУ ВОМГУ, ФГАОУ ВО КФУ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Таран А.С., Науменко Л.В., Говорова Ю.А., Гурова Н.А., Спасов А.А., Озеров А.А. Влияние гуанидиновых производных хиназолина на Na+/H+-обменник и внутриглазное давление Биоорганическая химия, том 49, № 2, с. 207–215 (год публикации - 2023)
10.31857/S0132342323020215

2. Спасов А.А.,Науменко Л.В.,Яковлев Д.С.,Таран А.С.,Соколова Е.В.,Клочков В.Г.,Борисов А.В.,Безсонова Е.Н.,Ефремов А.М.,Лозинская Н.А., Бабков Д.А. ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АРИЛИДЕН-2-ОКСИНДОЛА КАК АНАЛОГИ МЕЛАТОНИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИОКСИДАНТНЫМИ СВОЙСТВАМИ И СНИЖАЮЩИЕ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ Вестник волгоградского государственного медицинского университета, Т.19, №4, C.94-103 (год публикации - 2022)
10.19163/1994-9480-2022-19-4-94-103

Публикации

1. Д. А. Бабков, А. С. Таран, А. А. Шевченко, Л. В. Науменко, О. Н. Жуковская, А. М. Ефремов, Е. Н. Безсонова, Н. А. Лозинская, А. А. Спасов ВИРТУАЛЬНЫЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ НОВЫХ БИОИЗОСТЕРОВ МЕЛАТОНИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ Acta Biomedica Scientifica, Т.9, №1, С.116-128 (год публикации - 2024)
10.29413/ABS.2024-9.1.12

2. Л.В. Науменко, А.С. Таран, А.А. Шевченко Перспективы лекарственной терапии глаукомы ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, 86(11), 34-39 (2023) (год публикации - 2023)
10.30906/0869-2092-2023-86-11-34-39

3. Озеров А.А., Л.В. Науменко, А.С Таран, Д.С. Яковлев, Шевченко А.А., Чебанько А.М., Пшеничникова М.С., Щербакова Н.М., Солодунова Г.Н., Мережкина Д.В., А.А. Спасов СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ (БЕНЗОДИОКСАН-2-ИЛ)МЕТАНОЛА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ КРЫС. Вестник ВолгГМУ, Том 20, № 4 (2023), С.127-135 (год публикации - 2023)
https://doi.org/10.19163/1994-9480-2023-20-4-127-135

4. Таран А.С., Науменко Л.В., Шевченко А.А., Бабков Д.А., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Лозинская Н.А. Направленный поиск соединений, снижающих внутриглазное давление, среди изостеров мелатонина Экспериментальная и клиническая фармакология, Том 86, № 11s (2023), с 143-144 (год публикации - 2023)
10.30906/ekf-2023-86s-143a

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе реализации третьего этапа проекта были получены следующие основные результаты. С помощью сервисов SwissTargetPrediction (Gfeller et al. 2014), Polypharmacology Browser 2(PPB2) через Extended Connectivity fingerprint ECfp4 NN(ECfp4) + NB(ECfp4) и Shape and Pharmacophore fingerprint Xfp NN(Xfp) + NB(ECfp4) (Awale и Reymond 2019), TargetNet (Yao et al., 2016) и COMET («PDBbind+», 2024) идентифицировали 104 белка как возможные мишени K-165. После сопоставления их с известными мишенями, связанными с глаукомой (3039 белков) и диабетической ретинопатией (1643 мишени), было выявлено 67 соответствующих мишеней. In vitro определена ингибирующая активность соединения К-165 в отношении GSK3B и с помощью веб-интерфейса COMET проведен докинг K-165 в GSK3B. Установлено, что по ингибирующей активности в отношении NQO2 соединение К-165 значительно превосходило мелатонин. Ангиотензиовые рецепторы первого типа могут являются посредниками в развитии глаукомы. В результате исследования АТ1-антагонистической активности соединения К-165 было выявлено, что соединение К-165 подавляло индуцированный АТ II спазмогенный эффект на изолированной портальной вене крысы. Благодаря распределению рецепторов аденозина в различных тканях глаза, точная модуляция их активности с помощью селективных агонистов или антагонистов может быть использована для контроля ВГД. В результате исследования влияния соединений на А1-зависимый хронотропизм изолированных предсердий мыши в концентрации 10 мкмоль/л для изучаемого соединения и мелатонина не было выявлено А1 стимулирующее действия. Таким образом мишени можно разделить на 3 группы: наиболее вероятные, возможные и наименее вероятные. Наиболее вероятные мишени: NQO2; Возможные мишени: GSK3B, AchE, ангиотензиновые рецепторы; Наименее вероятные мишени: NO-синтазы 3, ROCK-2, аденозиновые рецепторы. Еще одной из мишеней терапии глауком является ацетилхолинэстераза. В результате исследования установлено, что соединения К-165 угнетает активность AchE на 43%, незначительно превосходя по активности препарат сравнения мелатонин (40,79%). Известно NOS присутствуют в клетках глаза, где NO опосредует множество эффектов, включая поддержание ВГД. В результате проведенных исследований для соединения К-165 и мелатонина выявлена низкая ингибирующая активность в отношении NO-синтазы. Относительно новой мишенью ЛС при лечении глаукомы является Rho-протеинкиназа. Для соединения К-165 и мелатонина не выявлена ROCK ингибирующая активность. In silico проведена оценка ADMET характеристик соединения К-165. Основные ADMET-свойства исследуемого соединения были определены и проанализированы с помощью AdmetLab 3.0, ProTox 3.0 и OSIRIS DataWarrior 5.5.0. По результатам анализа выявлено, что соединение K-165 обладает благоприятными прогнозными характеристиками для местного применения в качестве офтальмологического лекарственного средства. Ожидаемый класс токсичности – IV, LD50 1000 мг/кг. In vivo на модели глаукомы, вызванной внутрибрюшинным введением адреналина в течение 6 недель, соединение К-165 вводимое в течение 10 дней не только нормализавало уровень ВГД, но и способствовало увеличению уровня ретинальной микроциркуляции и нормализации электрофизиологического состояния сетчатки. Кроме того у животных, которым вводили соединение К-165, отмечена меньшая выраженность дистрофических изменений в нейронах ганглионарного слоя сетчатки и меньшая выраженность отека по сравнению с группой без лечения, что сопровождалось сохранностью большего числа нейронов ганглионарного слоя. Значения линейной плотности нейронов ганглионарного слоя сетчатки глаза при фармакологической коррекции новым соединением были значимо выше, что может свидетельствовать о нейропротекторном влиянии нового соединения на нейроны ганглионарного слоя сетчатки крыс при экспериментальном моделировании глаукомы. В данном исследовании проведена оценка нейротоксикологического профиля биоизостера мелатонина - соединения К-165 с использованием батареи тестов Ирвина. Результаты показали, биоизостер мелатонина К-165 в дозах 2 и 20 мг/кг не оказывал значимого влияния на неврологический статус и поведенческие реакции мышей. Однако при введении высокой дозы (200 мг/кг) наблюдалось снижение двигательной активности, тонуса конечностей и силового захвата, что свидетельствует о возможном седативном и миорелаксирующем эффекте соединения К-165 при высоких дозах. Материалы докладывались на 3 конференциях. Поданы, опубликованы или приняты к публикации 4 статьи.

Публикации

1. Науменко Л. В., Таран А. С., Чебанько А. М., Говорова Ю. А., Щербакова Н. М., Спасов А. А., Смирнов А. В., Лозинская Н. А. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО 3-АРИЛИДЕН-2-ОКСИНДОЛА НА СТРУКТУРУ И ФУНКЦИИ ГЛАЗА В УСЛОВИЯХ РАЗВИТИЯ СТЕРОИДНОЙ ГЛАУКОМЫ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ Экспериментальная и клиническая фармакология, Том 87 № 6 С. 28 – 33 (год публикации - 2024)
DOI: 10.30906/0869-2092-2024-87-6-28-33

2. Спасов А.А., Науменко Л.В., ТаранА.С.,Чебанько А.М., Ибрагимова У.М., Яковлев Д.С., Пшеничникова М.С., Щербакова Н.М., Лозинская Н.А., Безсонова Е. Н. ОЦЕНКА ОФТАЛЬМОГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТИ 3-АРИЛИДЕН-2-ОКСИИНДОЛА НА СТАРЫХ ЖИВОТНЫХ С ПОВЫШЕННЫМ ВГД Вестник ВолггМУ (год публикации - 2025)

3. Спасов А.А., Науменко Л.В., Говорова Ю.А., Таран А.С., Чебанько А.М., Смирнов А.В., Великородная Ю.И., Лозинская Н.А., Безсонова Е. Н. Влияние производных оксиндона на развитие поздних офтальмологических нарушений при стрептозотоцин-индуцированном сахорном диабете Journal of Siberian Medical Sciences (год публикации - 2024)

4. Чебанько А.М., Науменко Л.В., Таран А.С., Спасов А.А. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЛАУКОМЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, том 87 №11 С.40-43 (год публикации - 2024)
10.30906/0869-2092-2024-87-11-40-44