Когнитивные нейросети мозга при нормальном старении и возрастзависимых нейродегенеративных заболеваниях: нейрофизиология, генетические и эпигенетические факторы, последствия COVID-19

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00448

НазваниеКогнитивные нейросети мозга при нормальном старении и возрастзависимых нейродегенеративных заболеваниях: нейрофизиология, генетические и эпигенетические факторы, последствия COVID-19

Руководитель Пономарева Наталия Васильевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-102 - Патологическая анатомия, патологическая физиология

Ключевые слова Нейросети мозга, нейрофизиология, электроэнцефалография, связанные с событиями вызванные потенциалы, функциональная МРТ, старение, генетическая предрасположенность, ApoE, нейроиммунное взаимодействие, эпигенетические факторы, когнитивные функции, болезнь Гентингтона, COVID-19, деменции, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона

Код ГРНТИ76.29.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Структурно-функциональные изменения нейросетей мозга лежат в основе когнитивной дисфункции при нормальном старении и возрастзависимых нейродегенеративных заболеваниях - болезнях Альцгеймера (БА), Паркинсона (БП) и Гентингтона (БГ). Эти болезни характеризуются большой распространенностью и порождают значительные социальные и медицинские проблемы. Дополнительным фактором риска когнитивной дисфункции и развития БА, в особенности у людей старшего возраста, являются долгосрочные последствия заболевания COVID-19, однако их механизмы мало изучены. Массовый характер заболевания COVID-19 и новизна связанных с ним задач обусловливает высокую актуальность их исследование, разработки их ранней диагностики и профилактики. Известно, что изменения функций мозга зависят от генетических факторов, но роль конкретных генов и факторов эпигенетической регуляции в нарушениях нейросетей, обеспечивающих когнитивные функции, остается в значительной мере невыясненной. Поэтому исследование генетических и эпигенетических факторов, влияющих на нейрофизиологические механизмы когнитивных изменений при старении и нейродегенеративных заболеваниях, актуально как для фундаментальной и патофизиологии и нейрогенетики, так и для практической медицины. Будет проанализировано влияние генетических и эпигенетических факторов на нейрофизиологические механизмы когнитивных изменений при нормальном старении, у клинически здоровых людей с генетической предрасположенностью к БА, у больных с амнестическим типом умеренных когнитивных расстройств (УКР), часто являющихся ранней стадией БА, у больных БП и БГ на клинически выраженной и преклинической стадиях заболевания. Изменения нейросетей мозга будут оценены по показателям функциональной коннективности с использованием современных технологий и методов нейровизуализации. Будет проводиться анализ функциональной коннективности ЭЭГ высокого разрешения (до 256 каналов), когнитивных вызванных потенциалов (ВП), а также функциональной МРТ (фМРТ) покоя в нейросетях мозга, включая сети пассивного режима работы мозга, салиентности, центральную сеть исполнительного контроля. Применение 256-канальной ЭЭГ системы GES300 открывает новые возможности с высоким временным и пространственным разрешением локализовать источники различных видов нормальной и патологической активности мозга, осуществлять их картирование, исследовать характеристики коннективности ЭЭГ и вызванных потенциалов, включая их когнитивные компоненты. Будет оценено влияние мутации в гене HTT, вызывающей БГ, на нейрофизиологические и когнитивные показатели на различных стадиях заболевания, в том числе доклинической, и оценена роль нейрофизиологических изменений в развитии когнитивной дисфункции. Планируется изучить влияние тяжести мутации в гене HTT, зависящей от числа CAG повторов в этом гене, на характеристики коннективности и спектральной мощности ЭЭГ различных частотных диапазонов, на когнитивные ВП и показатели коннективности нейросетей мозга по данным фМРТ. Будет проанализировано влияния генов предрасположенности к БА - APOE, CLU, PICALM, GAB2 и их мультилокусного взаимодействия,- на нейрофизиологические и когнитивные показатели при старении и у больных с амнестическим типом УКР. Будет изучена ассоциация этих генетических факторов с показателями функциональной коннективности в нейросетях мозга по данным ЭЭГ высокого разрешения и фМРТ. Особое внимание предполагается уделить ассоциации показателей нейросетей мозга с генетическими и эпигенетическими факторами, модулирующими нейро-иммунные взаимодействия (полиморфизма и метилирования генов HLA-DQB1, CR1, мутаций TREM2, репертуаров генов T-клеточных рецепторов) при старении. Эти гены влияют на процессы воспаления и аутоиммунные реакции и, в то же время, принимают участие в регуляции нейропластичности, необходимой для когнитивных процессов. Зависимость от этих генетических факторов нейрофизиологических механизмов когнитивных функций и их изменений при старении остается мало изученной. Будет проведен анализ возможной роли генетических факторов риска БА в развитии дисбаланса процессов возбуждения/торможения с преобладанием возбудительных процессов вплоть до развития эпилептиформной активности и роли этих процессов в функциональном разобщении структур мозга и когнитивном снижении. У больных БП планируется оценить влияние факторов генетической предрасположенности к этому заболеванию - мутаций и полиморфизма SNCA, связанного с изменением экспрессии альфа-синуклеина, гаплотипа MAPT, полиморфизма PICALM на показатели функциональной коннективности ЭЭГ и фМРТ покоя и когнитивные характеристики. При этом заболевании особое внимание будет уделено выявлению ассоциации генетических факторов с показателями ЭЭГ высокого разрешения и фМРТ, отражающими нарушение деактивации сети пассивного режима работы мозга, которое играет роль в снижении когнитивных функций. Планируется впервые изучить зависимость возрастной динамики нейрофизиологических и когнитивных показателей при нормальном старении и на различных стадиях нейродегенеративных заболеваний от эпигенетических факторов - метилирования ДНК генов, играющих роль в развитии БГ, БП и БА, а также показателя «эпигенетических часов старения» (Horvath, 2013). Будет проведено исследование нейросетей мозга методами ЭЭГ и ВП высокого разрешения и фМРТ у людей старше 40 лет через 6-12 месяцев после перенесенного заболевания COVID-19 по сравнению с контрольной группой здоровых испытуемых, а также проанализировано влияние генетических факторов риска БА и COVID-19 (OAS1, APOE) на нейрофизиологические и когнитивные характеристики. Анализ коннективности позволит оценить реорганизацию когнитивных нейросетей мозга при старении и развитии когнитивных нарушений, характерных для каждого из изучаемых нейродегенеративных заболеваний и роль генетических факторов в этих процессах. Будут оценены генетические и эпигенетические факторы и нейрофизиологические механизмы когнитивного резерва, способствующие сохранности когнитивных функций при нормальном старении и развитии заболеваний. На основании полученных результатов будет выявлены нейрофизиологические маркеры - эндофенотипы, ассоциированные с определенными генами предрасположенности к нейродегенеративным заболеваниям и позволяющими оценивать развитие патологического процесса, в том числе и на доклинической стадии заболевания. Исследования позволят охарактеризовать каскад патогенетических изменений от генов предрасположенности и эпигенетических факторов молекулярно-генетического уровня до изменения нейросетей и когнитивных изменений при основных нейродегенеративных заболеваниях. Результаты внесут вклад в развитие персонализированной медицины и профилактики снижения когнитивных функций при старении.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Пономарева Н.В., Андреева Т.В., Протасова М.С., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В., Колесникова Е.П., Малина Д.Д., Канавец Е.В., Митрофанов А.А., Фкин В.Ф., Иллариошкин С.Н., Рогаев Е.И. Genetic association of apolipoprotein E genotype with EEG alpha rhythm slowing and functional brain network alterations during normal aging Front Neurosci ., 2022 Aug 1;16:931173 (год публикации - 2022)
10.3389/fnins.2022.931173

2. Пономарева Н.В., Клюшников С.А,, Абрамычева Н.Ю., Колесникова Е.П., Малина Д.Д., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В., Фокин В.Ф., Федотова Е.Ю., Рогаев Е.И., Иллариошкин С.Н. Влияние генетических факторов на когнитивные нейросети мозга при развитии нейродегенеративных заболеваний Бюллетень Национального общества по изучению болехни Паркинсона и расстройств движений, №2, 163-166 (год публикации - 2022)
10.24412/2226-079X-2022-12459

3. Пономарева Н.В., Клюшников С.А., Абрамычева Н.Ю., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В., Колесникова Е.П., Малина Д.Д., Уразгильдеева Г.Р., Канавец Е.В., Митрофанов А.А., Фокин В.Ф., Рогаев Е.И., Иллариошкин С.Н. Neurophysiological hallmarks of Huntington’s disease progression: an EEG and fMRI connectivity study Frontiers in Aging Neuroscience, 15:1270226. doi: 10.3389/fnagi.2023.1270226 (год публикации - 2023)
10.3389/fnagi.2023.1270226

4. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Коновалов Р.Н., Шабалина А.А., Медведев Р.Б., Лагода О.В., Боравова А.И., Кротенкова М.В., Танашян М.М. НЕЙРОСЕТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ СОЧЕТАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА Вестник РГМУ, 2023; 5: 53–60. (год публикации - 2023)
10.24075/vrgmu.2023.042

5. Уразгильдеева Г.Р., Пономарева Н.В., Клюшников С.А., Абрамычева Н.Ю., Иллариошкин С.Н. Использование когнитивных вызванных потенциалов для оценки прогрессирования болезни Гентингтона. Нервные болезни, 2:3-11 (год публикации - 2023)
10.24412/2226-0757-2023-12966

6. Пономарева Н.В., Андреева Т.В., Протасова М.С., Кунижева С.С., Кузнецова И.Л., Колесникова Е.П., Малина Д.Д., Митрофанов А.А., Фокин В.Ф., Иллариошкин С.Н., Рогаев Е.И. Neuronal hyperactivation in EEG data during cognitive tasks is related to the apolipoprotein J/Clusterin genotype in nondemented adults MDPI, 24(7):6790. doi:10.3390/ijms24076790 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms24076790

7. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., Коновалов Р.Н., Медведев Р.Б., Боравова А.И., Лагода О.В., Кротенкова М.В., Танашян М.М. Нейровизуализационный подход для выявления биомаркеров рабочей памяти у больных с хронической ишемией мозга. Вестник РГМУ, 2024; (5): 65–72. DOI: 10.24075/vrgmu.2024.039 (год публикации - 2024)
10.24075/vrgmu.2024.039

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
ИЗМЕНЕНИЯ НЕЙРОСЕТЕЙ МОЗГА ПРИ РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ГЕНТИНГТОНА (БГ), ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ Проанализированы результаты комплексного нейрофизиологического, психометрического и генетического обследования 67 носителей мутации в гене HTT на преклинической стадии болезни Гентингтона (Пре-БГ), 25 больных БГ на ранней манифестной (РМ-БГ) стадии заболевания и 85 здоровых добровольцев. На стадии Пре-БГ по сравнению с контрольной группой показано снижение спектральной мощности ЭЭГ в узком частотном диапазоне 7-9 Гц на границе тета-альфа активности. На стадии РМ-БГ отмечалось снижение спектральной мощности во всем альфа-диапазоне и повышение мощности дельта- и бета2 -активности. Тяжесть мутации в гене HTT, оцененная по количеству повторов CAG в этом гене, являлась фактором снижения альфа-активности. При исследовании функциональной МРТ (фМРТ) покоя на стадиях Пре-БГ и РМ-БГ по сравнению с нормой обнаружено снижение коннективности в салиентной и сенсомоторной нейросетях, в нейросетях мозжечка и гиппокампа, в то время как в стриато-фронтальных сетях коннективность была повышена. У носителей мутации HTT найдена зависимость когнитивных показателей от нейрофизиологических изменений, определяемых по данным ЭЭГ и фМРТ. Анализ когнитивных вызванных потенциалов (ВП) высокого разрешения с использованием парадигмы Струпа на различных стадиях БГ позволил выявить прогрессирующую дисфункцию фронто-стриатной системы, участвующей в оценке и разрешении когнитивного конфликта при выполнении теста Струпа. Показано, что источники компонента N2 ВП, определенные с помощью sLORETA, находятся в передней поясной коре как у здоровых, так и у носителей мутации в гене HTT и мощность источников N2 прогрессивно снижается при развитии БГ. У носителей мутации HTT обнаружена корреляция повышения метилирования гена BDNF, которая может приводить к снижению уровня нейротрофического фактор мозга, с нейрофизиологическими характеристиками дисфункции мозга ‒ снижением альфа- и увеличением тета-активности. АССОЦИАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (БП) С НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ ПРИ ЭТОМ ЗАБОЛЕВАНИИ Проведен анализ генетических и эпигенетических факторов и их ассоциации с нейрофизиологическими характеристиками у 65 больных БП и в контрольной группе здоровых (63 человека). Найдено повышение метилирования промотора IV гена BDNF ри БП сравнению с нормой, которое может указывать на снижение экспрессии этого гена и ухудшение нейротрофических функций при БП. Анализ корреляции показателей ЭЭГ с метилированием интрона1 гена SNCA при БП показал значимую взаимосвязь гипометилирования этого интрона c повышением тета-активности ЭЭГ. С учетом того, что повышение тета-активности является показателем большей тяжести поражения мозга при БП, полученные результаты свидетельствуют, что гипометилирование интрона1 SNCA может быть патогенетически значимым для прогрессирования заболевания. ВЛИЯНИЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ COVID-19 НА ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ И КОННЕКТИВНОСТИ В НЕЙРОСЕТЯХ ПОКОЯ ПО ДАННЫМ ФМРТ И ЭЭГ У людей в возрасте старше 40 лет, перенесших COVID-19, обнаружено снижение спектральной мощности альфа-ритма ЭЭГ и повышение коннективности в салиентной и фронто-париентальной нейросетях по данным фМРТ по сравнению с контрольной группой, не болевших этим заболеванием. АССОЦИАЦИЯ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ “ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ ЧАСОВ” СТАРЕНИЯ» И ЕЕ ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Метилирование ДНК ELOVL2 (chr6) тесно связано со старением и объясняет 70% дисперсии в “эпигенетических часах старения”. Метилирование может снижать экспрессию фермента ELOVL2, который катализирует реакции элонгации длинноцепочечных жирных кислот, имеющих значение для целостности клеточных мембран и процессов миелинизации нейронов, а также для модуляции процессов воспаления. Генотип APOE может модулировать влияние метилирования ELOVL2 на функцию мозга. Обследовано 75 добровольцев в возрасте 20-88 лет, не имеющих неврологической и психической патологии, разделенных по генотипу APOE. Проводилоcь комплексное нейрофизиологическое обследование и оценка субпопуляций T клеток в периферической крови. Показано, что латентность компонента P3 когнитивных ВП, зарегистрированных с использованием парадигмы odd-ball, коррелировала с метилированием ELOVL2 при статистическом контроле возраста, что позволяет предположить, что метилирование ELOVL2 может быть фактором, связанным с увеличением латентности P3 при старении. Корреляция между метилированием ELOVL2 CpG и латентностью P3 была выше у носителей APOE4+, чем у неносителей этого генотипа. Найдена отрицательная корреляция между метилированием CpG ELOVL2 и показателями коннективности в нейросетях покоя, связанных с памятью, управляющими функциями и салиентности, что может указывать на дисфункцию этих сетей. Результаты свидетельствуют, что повышенное метилирование ELOVL2 при старении ассоциировано с нейрофизиологическими маркерами старения – повышением латентности P3 когнитивных ВП и снижением функциональной коннективности нейросетей мозга по данным фМРТ, а также с изменением репертуара T-клеток периферической крови, характерным для старения иммунной системы. При старении у носителей генотипа APOE4+ эпигенетические факторы, зависимые от метилирования ELOVL2, приводят к более значительным нейрофизиологическим изменениям, вызывающим когнитивную дисфункцию. Таким образом, исследование ЭЭГ, когнитивных ВП высокого разрешения и показателей фМРТ, позволило определить нейрофизиологические изменения, связанные с реорганизацией основных церебральных нейросетей, которые ассоциированы с генами предрасположенности к БГ, БП и БА и с эпигенетическими изменениями при старении. Перенесенное заболевание COVID-19 является значимым фактором, влияющим на реорганизацию нейросетей мозга у людей в возрасте старше 40 лет. Прогрессирующие нейрофизиологические изменения лежат в основе развития когнитивных нарушений.

Публикации