КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-15-00344
НазваниеЭлектрофизиологические маркеры различных аспектов нарушения двигательного контроля в субталамическом ядре у пациентов с болезнью Паркинсона
Руководитель Белова Елена Михайловна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук , г Москва
Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология
Ключевые слова болезнь Паркинсона, базальные ганглии, субталамическое ядро, глубокая стимуляция мозга, дофаминергическая терапия, локальные потенциалы, интраоперационные записи, постоперационные записи
Код ГРНТИ34.39.15
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Болезнь Паркинсона – самое распространенное двигательное расстройство, которое обусловлено дисфункцией системы базальных ганглиев в условиях дефицита дофаминергической иннервации стриатума. Хотя болезнь Паркинсона рассматривают как гипокинетическое расстройство, наряду с основными симптомами болезни (тремор, гипокинезия, ригидность и постуральная неустойчивость) у пациентов нередко наблюдаются дистонические проявления – непроизвольные неритмические движения различных частей тела, изменение мышечного тонуса с формированием неестественных поз. Еще одним гиперкинетическое проявлением при болезни Паркинсона можно считать лекарственные дискинезии – непроизвольные мышечные сокращения на фоне приема леводопы. Пациенты с БП заметно отличаются по длительности приема и дозировкам леводопы, на фоне которых развиваются дискинезии, а также по форме и тяжести дискинезий на фоне приема лекарств. Выраженность каждого из симптомов может варьировать, определяя конкретную форму болезни Паркинсона.
Наряду с лекарственной терапией, которая может приводить к развитию лекарственных дискинезий, для облегчения моторных симптомов при болезни Паркинсона используется глубокая стимуляция мозга (DBS) путем вживления электродов в моторные отделы субталамического ядра (STN). Глубокая стимуляция мозга может считаться наиболее эффективным подходом для терапии паркинсонических симптомов для пациентов, страдающих от лекарственных дискинезий. Микроэлектродная регистрация нейронной активности во время операции позволяет не только идентифицировать подкорковые ядра и повысить эффективность стимуляции, но и получить уникальные записи активности одиночных нейронов и нейронных популяций в подкорковых структурах головного мозга человека.
Хотя патофизиология болезни Паркинсона активно изучается на протяжении многих десятилетий, существенно уточнив существующие представления об основных структурах, участвующих в организации движения, до сих пор не существует общепризнанной модели, которая объясняла бы все аспекты нарушений моторного контроля при различных двигательных расстройствах, затрагивающих систему базальных ганглиев. Кроме того, несмотря на многолетний опыт применения методики DBS, остается до конца неизвестным механизм воздействия стимуляции на активность ядерных структур базальных ганглиев, а также конкретная роль основной хирургической мишени для DBS при лечении БП – субталамического ядра – в осуществлении моторного контроля.
Предлагаемый проект направлен на изучение электрофизиологических особенностей активности субталамического ядра у пациентов с различными формами болезни Паркинсона. В проекте предполагается провести сравнительный анализ электрофизиологических параметров активности STN у 100 пациентов с болезнью Паркинсона с учетом возраста пациента и времени начала заболевания, выраженности гипо- и гиперкинетических проявлений БП и наличия генетических маркеров, ассоциированных с БП, а также определить параметры нейронной активности, коррелирующие с эффективностью DBS стимуляции с учетом формы заболевания.
В проекте будут анализироваться электрофизиологические данные, полученные ранее во время плановых нейрохирургических операций в Центре нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, а также в ходе новых запланированных на 2022-2025 годы операций. Операции проводятся под местной анестезией. Пациентам предъявляются двигательные тесты во время проведения микроэлектродной регистрации активности нейронов субталамического ядра. Кроме того, у части пациентов планируется проведение постоперационных записей локальных потенциалов и ЭЭГ до и после приема препаратов леводопы для анализа различий в активности субталамического ядра и моторных отделов коры в покое и при выполнении двигательных тестов в ON- и OFF-состоянии.
Данное исследование позволит приблизиться к пониманию роли субталамического ядра в различных аспектах нарушения двигательного контроля, проверить адекватность существующих моделей работы базальных ганглиев и создать основу для их развития. Проект имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение: результаты, полученные в ходе выполнения проекта, могут послужить основой для разработки новых алгоритмов для адаптивных систем хронической стимуляции мозга с обратной связью, а также создания подходов для индивидуального подбора параметров стимуляции STN с учетом особенностей активности субталамического ядра и клинической картиной пациентов с болезнью Паркинсона.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Филюшкина В.И., Белова Е.М., Усова С.В., Томский А.А., Седов А.С.
Attenuation of neural responses in subthalamic nucleus during internally guided voluntary movements in Parkinson’s disease
Frontiers in Human Neuroscience, Volume 16, 977784 (год публикации - 2022)
10.3389/fnhum.2022.977784
2. Захаров Н.И., Белова Е.М., Гамалея А.А., Томский А.А., Седов А.С. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОННОЙ АКТИВНОСТИ СУБТАЛАМИЧЕСКОГО ЯДРА В ОБЛАСТИ ЭФФЕКТИВНОЙ СТИМУЛЯЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА XXVI НАУЧНАЯ ШКОЛАКОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО ФИЗИОЛОГИИ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ 26 – 27 СЕНТЯБРЯ 2022 года ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, стр. 44-45 (год публикации - 2022)
3. А.А. Незвинский, Е.М. Белова, А.А. Гамалея, А.А. Томский, А.С. Седов ОСЦИЛЛЯЦИИ НЕЙРОНОВ СУБТАЛАМИЧЕСКОГО ЯДРА ПРИ ВЫПОЛНЕНИИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ТЕСТОВ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА XXVI НАУЧНАЯ ШКОЛАКОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО ФИЗИОЛОГИИ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ 26 – 27 СЕНТЯБРЯ 2022 года ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, стр. 91-93 (год публикации - 2022)
4. Сайфулина К.Э., Филюшкина В.И., Белова Е.М., Томский А.А., Гамалея А.А., Седов А.С. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ НИЗКО- И ВЫСОКОЧАСТОТНОЙ БЕТААКТИВНОСТИ В СУБТАЛАМИЧЕСКОМ ЯДРЕ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА XXVI НАУЧНАЯ ШКОЛАКОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО ФИЗИОЛОГИИ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ 26 – 27 СЕНТЯБРЯ 2022 года ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, стр. 125-127 (год публикации - 2022)
5. Филюшкина В.И., Белова Е. М., Усова С.В., Томский А.А., Седов А.С. ЗАТУХАНИЕ НЕЙРОННЫХ РЕАКЦИЙ В СУБТАЛАМИЧЕСКОМ ЯДРЕ ВО ВРЕМЯ САМОИНИЦИИРУЕМЫХ ДВИЖЕНИИЙ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА XXVI НАУЧНАЯ ШКОЛА- КОНФЕРЕНЦИЯ МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ ПО ФИЗИОЛОГИИ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИИ 26 – 27 СЕНТЯБРЯ 2022 года ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, ТЕЗИСЫ УЧАСТНИКОВ КОНФЕРЕНЦИИ ЧАСТЬ II, стр. 134-137 (год публикации - 2022)
6.
Белова Е.М., Филюшкина В.И., Джалагония И.З., Гамалея А.А., Томский А.А., Нойманн B.-Ю., Седов А.С.
Oscillations of pause-burst neurons in the STN correlate with the severity of motor signs in Parkinson's disease
Experimental Neurology, Volume 356, October 2022, 114155 (год публикации - 2022)
10.1016/j.expneurol.2022.114155
Публикации
1.
Сайфулина К.Э., Филюшкина В.И., Гамалея А.А., Томский А.А., Седов А.С., Белова Е.М.
Association of Neural Beta-Oscillations of the Subthalamic Nucleus with Clinical Symptoms of Parkinson’s Disease
Human Physiology, No. 5, Vol. 49, pp. 486–494 (год публикации - 2023)
10.1134/S0362119723600200
2.
Белова Е.М., Семенова Ю.Н., Гамалея А.А., Томский А.А., Седов А.С.
Excessive α‐β Oscillations Mark Enlarged Motor Sign Severity and Parkinson's Disease Duration
Movement Disorders, Volume 38, Issue 6, Pages 1027-1035 (год публикации - 2023)
10.1002/mds.29393
3.
Незвинский А.А., Белова Е.М., Сайфулина К.Э., Гамалея А.А., Томский А.А., Седов А.С.
Связь ритмической альфа-активности субталамического ядра с нарушениями двигательного контроля у пациентов с болезнью Паркинсона
Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, № 6, T. 73, с.725-734 (год публикации - 2023)
10.31857/S0044467723060059
4. Мымрина В.П., Филюшкина В.И., Белова Е.М., Усова С.В., Томский А.А., Седов А.С. Билатеральная десинхронизация альфа-активности в субталамическом ядре у пациентов с болезнью Паркинсона при выполнении двигательных тестов СБОРНИК ТЕЗИСОВ XXIV СЪЕЗДА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА ИМ. И. П. ПАВЛОВА, с.563 (год публикации - 2023)
5.
Филюшкина В.И., Белова Е.М., Усова С.В., Томский А.А., Седов А.С.
N°227 – Decreased neural responses of the subthalamic nucleus during internally guided voluntary movement in patients with Parkinson's disease
Clinical Neurophysiology, Volume 150, 2023, Page e145 (год публикации - 2023)
10.1016/j.clinph.2023.03.219
6.
Сайфулина К. Э., Филюшкина В. И., Белова Е. М., Томский А. А., Гамалея А. А., Седов А. С.
Взаимосвязь эффективности DBS c параметрами активности субталамического ядра: потенциальные биомаркеры для выбора электродов для стимуляции
Третий конгресс по функциональной и стереотаксической нейрохирургии: cборник тезисов, 87(5): 110-116 (год публикации - 2023)
10.17116/neiro202387051110
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
Мы провели микро- и макроэлектродную регистрацию нейронной активности СТЯ в ходе 11 плановых стереотаксических операций по вживлению хронических DBS электродов в подкорковые структуры пациентов с БП. Кроме того, была продолжена постоперационная регистрация локальных потенциалов, собранные записи были проанализированы для выявления маркеров медикаментозного состояния пациента и их связи с гипокинетическими симптомами при разных формах заболевания. Также был проведен анализ вызванной активности СТЯ на двигательные тесты (сжимание-разжимание кисти в кулак).
Среди пациентов с БП были сформированы отдельные выборки для решения разных исследовательских задач проекта. В одну из групп включили пациентов с выраженной клинической асимметрией для сравнения параметров нейронной активности в СТЯ, ассоциированных с большей тяжестью симптомов, и активности в менее аффектных полушариях у тех же пациентов. Была отобрана группа пациентов с ранним началом БП, для кого генетическое тестирование выявило мутацию в гене PARK2, и контрольная группа пациентов без выявленных мутаций (спорадическая форма БП с ранним началом). Были проанализированы данные пациентов, у кого в ходе регистрации были собраны данные нейронной активности вдоль двух и более траекторий внутри ядра с целью поиска оптимальной траектории для тестовой стимуляции и анализа дескрипторов активности СТЯ, связанных с типом траектории. Анализ интраоперационной вызванной активности проводился для пациентов, выполнявших двигательные тесты во время МЭР. Для части пациентов была проведена постоперационная регистрация локальных потенциалов с имплантированных электродов, для этих пациентов проводился анализ спонтанной активности во включенном и выключенном состояниях, а также анализ вызванной активности при выполнении двигательных тестов.
Анализ пациентов с выраженной клинической асимметрией показал, что в более аффектном (затронутом болезнью) полушарии по сравнению с менее аффектным преобладали нейроны с паузно-пачечным типом активности, при этом осцилляции этих нейронов в диапазоне 8-13 Гц коррелировали с выраженностью гипокинетических симптомов БП. При анализе локальных потенциалов наибольшая корреляция с тяжестью симптомов выявлена для ритмической активности в диапазоне 13-14 Гц, соответствующей границе альфа и низкого бета диапазонов.
У пациентов с мутацией PARK2 и контрольной группы представленность трех паттернов нейронной активности была схожей, однако пачечные и паузные нейроны в дорсальном (моторном) сегменте ядра проявляли более нерегулярную активность и меньшую выраженность осцилляций в диапазоне 8-20 Гц, так же, как и зарегистрированные локальные потенциалы. Таким образом, генетическая форма БП характеризуется более нерегулярной и менее синхронизированной активностью как на уровне отдельных нейронов, так и нейронных популяций.
При изучении параметров одиночной нейронной активности, ассоциированных с оптимальной траекторией для вживления электрода (по данным тестовой стимуляции) показано, что наиболее информативны для предсказания дорсальные сегменты СТЯ. На оптимальной траектории межспайковые и межпачечные интервалы, а также длительность пачечной активности были значимо выше, как и ритмическая активность в диапазонах 3-8, 30-90 Гц. Для субоптимальных траекторий обнаружены более высокие частота импульсаций и число пачек и более выраженные ритмы в диапазоне 8-20 Гц. Мы разработали методы оценки нелинейных характеристик одиночной активности: энтропии на основе сравнения межспайкового интервала со средним значением и взаимной информации, оценивающей долю информации, сохраняющуюся при многократных перемешиваниях. Для предсказания оптимальной траектории методами случайного леса и на основе F-score наиболее информативными наряду с ритмической активностью в диапазоне 8-20 Гц были нелинейные параметры активности СТЯ, прежде всего, взаимная информация, определенная для паузного паттерна активности в дорсальном сегменте ядра.
Анализ мультифрактальной структуры локальных потенциалов у пациентов с различными фенотипами БП позволил обнаружить смещение значений экспонент Херста (минимальных, пиковых и максимальных) у пациентов с ранним началом БП по сравнению с контрольной группой, что указывает на меньшее самоподобие и большее разнообразие структуры сигнала у молодых пациентов. В то же время пациенты с дистоническими проявлениями отличались большей шириной и асимметрией мультифрактального спектра (увеличением правого сегмента спектра), причем это отличие выявилось в группах и раннего, и стандартного начала БП.
При сравнении одиночной нейронной активности у пациентов с ранним и стандартным началом БП обнаружены значимые отличия в вариации межспайковых интервалов. Для раннего начала характерно больше паузно-пачечных и меньше тонических нейронов. Спонтанная активность между группами отличалась по ряду параметров, включая регулярность, параметры пачечной активности и ритмические параметры. У пациентов с ранним началом паузно-пачечные нейроны проявляли более выраженную ритмическую активность в диапазоне 8-20 Гц и отличались большей частотой импульсации.
У пациентов с ранним началом БП выше доля нейронов, реагирующих на двигательные тесты, при этом в пуле реагирующих нейронов ниже индекс асимметрии (отражающей большую паузность в паттерне импульсации).
В постоперационном периоде у пациентов с ранним и стандартным началом БП были обнаружены отличия в ритмической активности в низкочастотном бета диапазоне, противоположные для OFF- (до приема леводопы) и ON-состояния (после приема леводопы). В OFF-состоянии у пациентов с ранним началом БП ритмическая активность была значимо ниже в интервале 15-18 Гц, тогда как после леводопы ритмическая активность была выше в диапазоне 11-14 Гц в срединной зоне ядра и смещена в альфа-диапазон (8-10 Гц) в нижней части СТЯ. Анализ вызванной активности на предъявление двигательных тестов не выявил значимых отличий между пациентами с ранним и стандартным началом БП в постоперационном периоде.
Публикации
1.
Павловский Ф.Н., Филюшкина В.И., Гамалея А.А., Томский А.А, Белова Е.М., Седов А.С.
Subthalamic activity in Park2-associated early-onset Parkinson’s disease
Parkinsonism and Related Disorders, V.122 (год публикации - 2024)
10.1016/j.parkreldis.2024.106784
2.
Незвинский А.А., Белова Е.М., Гамалея А.А., Томский А.А, Седов А.С.
Oscillatory subthalamic cell motor responses are associated with clinical characteristics of Parkinson’s disease
Parkinsonism and Related Disorders, V.122 (год публикации - 2024)
10.1016/j.parkreldis.2024.106814
3.
Павловский Ф.Н., Сайфулина К.Э., Гамалея А.А., Томский А.А, Белова Е.М., Седов А.С.
Clinical asymmetry in Parkinson’s disease is characterized by prevalence of subthalamic pause-burst neurons and alpha-beta oscillations
Clinical Neurophysiology, Vol. 165, P. 36-43 (год публикации - 2024)
10.1016/j.clinph.2024.06.003
4.
Сайфулина К.Э., Филюшкина В.И., Усова С.В., Гамалея А.А., Томский А.А., Белова Е.М., Седов А.С.
Periodic and aperiodic components of subthalamic nucleus activity reflect different aspects of motor impairment in Parkinson's disease
European Journal of Neuroscience (год публикации - 2024)
10.1111/ejn.16648
5.
Сайфулина К.Э., Гамалея А.А., Филюшкина В.И., Томский А.А., Белова Е.М., Седов А.С.
Theta-alpha STN oscillations are associated with motor signs of Parkinson’s disease
Parkinsonism and Related Disorders, V.122 (год публикации - 2024)
10.1016/j.parkreldis.2024.106818
6.
Филюшкина В.И., Сайфулина К.Е., Гамалея А.А., Томский А.А., Белова Е.М., Седов А.С.
Enhanced low beta activity in Park2-associated Parkinson’s disease
Parkinsonism and Related Disorders, V.122 (год публикации - 2024)
10.1016/j.parkreldis.2024.106745
7.
Захаров Н.И., Белова Е.М., Гамалея А.А., Томский А.А., Седов А.С.
Neuronal activity features of the subthalamic nucleus associated with optimal deep brain stimulation electrode insertion path in Parkinson’s disease
European Journal of Neuroscience, p.1-19 (год публикации - 2024)
10.1111/ejn.16630
Возможность практического использования результатов
Полученные в рамках настоящего проекта результаты, касающиеся взаимосвязи нейрофизиологической активности СТЯ с выраженностью двигательных симптомов болезни Паркинсона, могут стать основой для создания более эффективных протоколов стимуляции головного мозга при БП. Используя результаты проекта, возможно повысить эффективность DBS с постоянными параметрами стимуляции (“классической” DBS), а также развить технологии адаптивной DBS – с динамически изменяющимися параметрами стимуляции в зависимости от текущего функционального состояния пациента.
В случае “классической” DBS выявленные биомаркеры моторных симптомов – сигнатуры патологической активности – позволят упростить выбор оптимальной зоны стимуляции, как на этапе установки электрода, так и на этапе программирования DBS системы .
Кроме того, выявленные биомаркеры могут быть использованы при разработке метода настраиваемой адаптивной стимуляции мозга (aDBS). Это технология, которая предполагает изменение параметров стимуляции в ответ на изменение мозговой активности; такой подход позволяет избегать избыточной стимуляции, помогает экономить заряд аккумулятора и может обеспечить более тонкую подстройку под состояние пациента. Корреляты двигательных симптомов болезни могут использоваться такой системой как сигналы обратной связи. В настоящий момент системы aDBS только внедряются в клиническую практику и все еще требуют усовершенствования, т.к. используемые сигналы обратной связи не являются универсальными. Учет выявленных “биомаркеров” моторных симптомов болезни Паркинсона при разработке и усовершенствовании aDBS-системы позволит дополнить и улучшить существующие протоколы.
Выявленные особенности активности СТЯ у пациентов с ранним и стандартным началом заболевания и у пациентов с различными генетическими формами болезни, во-первых, говорят о необходимости учитывать эти факторы при разработке персональной терапии, а во-вторых, являются потенциальными биомаркерами для определения субформы болезни Паркинсона и прогноза заболевания у пациентов с различными фенотипическими проявлениями БП.
Обнаруженные различия в активности СТЯ у пациентов с генетически обусловленным ранним началом болезни Паркинсона указывают на гетерогенность патофизиологии двигательных расстройств, обобщённо называемых паркинсоническими. Продолжение исследования данной темы может расширить понимание роли генетических факторов и нейрофизиологических характеристик активности СТЯ в прогрессировании заболевания, что позволит учитывать их при выборе оптимального протокола терапии.