Исследование роли толерантности врожденного иммунитета в атерогенезе

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00273

НазваниеИсследование роли толерантности врожденного иммунитета в атерогенезе

Руководитель Никифоров Никита Геннадьевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии" , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-504 - Фармакогеномика и фармакогенетика

Ключевые слова Толерантность, тренинг, десенсибилизация, хронизация, моноциты-макрофаги, атеросклероз

Код ГРНТИ76.03.55

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Атеросклероз до сих пор остается самой актуальной проблемой здравоохранения и медицины. Известно, что атеросклероз сопровождается хроническим локальным воспалением, о чем свидетельствует накопление в атеросклеротическом поражении иммунокомпетентных клеток, включая ключевые клетки врожденного иммунитета — макрофаги. Многочисленные исследования активации макрофагов при атерогенезе до сих пор не объяснили причин нарушения разрешения воспалительной реакции и перехода воспаления в вялотекущую хроническую форму, а ее разработка в последние годы приобрела наивысшую значимость. Более того, в настоящее время не существует эффективной терапии атеросклероза, направленной на устранение причин возникновения хронического воспаления. Толерантность иммунного ответа — это феномен, при котором клетки под воздействием различных микробных компонентов теряют восприимчивость к последующим аналогичным воздействиям, он является одним из важнейших механизмов завершения воспалительной фазы реакции врожденного иммунитета и, как следствие, разрешения воспаления. Однако вследствие патологий возможны нарушения в формировании иммуннологической толерантности. Считается, что провоспалительные макрофаги, ассоциированные с нестабильными атеросклеротическими поражениями, имеют именно моноцитарное происхождение. Поэтому патологические изменения именно в циркулирующих моноцитах крови могут быть причиной потери толерантности дифференцировавшихся из них макрофагов. Членами научного коллектива были получены предварительные данные, свидетельствующие о том, что моноциты больных с атеросклерозом характеризуются повышенной способностью к провоспалительной активации, а дифференцировавшиеся из них макрофаги обладают напротив сниженной способностью формировать иммунную толерантность. Это может свидетельствовать о том, что повышенная активируемость моноцитов, потеря толерантности дифференцировавшихся из них макрофагов и атеросклероз связаны между собой. Поэтому выявление механизмов нарушения иммунной толерантности моноцитов и макрофагов может создать основу для разработки нового ряда подходов эффективной терапии атеросклероза. В рамках проблемы, на решение которой направлен проект, поставлены три основные задачи: 1. Установить взаимосвязь повышенной способности моноцитов к провоспалительной активации и патологической толерантности дифференцировавшихся из них макрофагов с атеросклерозом с помощью проведения клинико-лабораторного исследования; 2. Изучить механизмы нарушений в формировании иммунной толерантности макрофагов с помощью транскриптомного исследования. С помощью биоинформатического анализа будут выявлены гены-кандидаты, ответственные за повышенную способность моноцитов к провоспалительной активации и формирование нарушенной толерантности дифференцировавшихся из них макрофагов. 3. Углубленно изучить роль выявленных генов в хронизации воспаления с использованием РНК-интерференции и регуляторов соответствующих сигнальных путей. С помощью подобранных ингибиторов (не менее пяти) и активаторов (не менее пяти) перспективных генов и сигнальных путей будет установлено, какие именно из них играют определяющую роль в формировании тренинга моноцитов и потере толерантности макрофагов. Для наиболее эффективных веществ будет проверена возможность их комбинированного использования. Будет исследовано не менее 10 сочетаний веществ-регуляторов на провоспалительную активность моноцитов, выделенных из крови здоровых лиц и пациентов с атеросклерозом. Это позволит оценить перспективность регуляции выявленных сигнальных путей для дальнейшей разработки иммуномодулирующей терапии. Таким образом, по результатам выполнения проекта будут получены новые приоритетные данные о механизмах провоспалительной активации моноцитов и нарушениях в формировании иммуннологической толерантности макрофагов при атеросклерозе и предложены новые подходы к лечению этого заболевания.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Благов А.В., Гречко А.В., Никифоров Н.Г., Журавлев А.Д., Садыхов Н.К., Орехов А.Н. Effects of Metabolic Disorders in Immune Cells and Synoviocytes on the Development of Rheumatoid Arthritis Metabolites, Metabolites 2022, 12, 634. https://doi.org/10.3390/ metabo12070634 (год публикации - 2022)
10.3390/metabo12070634

2. Благов А.В., Гречко А.В., Никифоров Н.Г., Борисов Е.Е., Садыхов Н.К., Орехов А.Н. Role of Impaired Mitochondrial Dynamics Processes in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. International Journal of Molecular Sciences, Int J Mol Sci . 2022 Jun 23;23(13):6954. doi: 10.3390/ijms23136954. (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23136954

3. Мушенкова Н.В., Никифоров Н.Г., Шахпазян Н.К., Орехова В.А., Садыхов Н.К., Орехов А.Н. Phenotype Diversity of Macrophages in Osteoarthritis: Implications for Development of Macrophage Modulating Therapies International Journal of Molecular Sciences, Int J Mol Sci . 2022 Jul 29;23(15):8381. doi: 10.3390/ijms23158381. (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23158381

4. Махмуди А., Аткин С.Л., Никифоров Н.Г., Сахебкар А. Therapeutic Role of Curcumin in Diabetes: An Analysis Based on Bioinformatic Findings Nutrients, Nutrients . 2022 Aug 8;14(15):3244. doi: 10.3390/nu14153244. (год публикации - 2022)
10.3390/nu14153244

5. Никита Г Никифоров, Татьяна В Кириченко, Марина В Кубекина, Егор С Чегодаев, Александр Д Журавлев, Леонид А Ильчук, Марина А Николаева, Алла С Арефьева, Михаил А Попов, Светлана С Верхова, Мариам Багери Экта, Александр Н Орехов. Macrophages derived from LPS-stimulated monocytes from individuals with subclinical atherosclerosis were characterized by increased pro-inflammatory activity Cytokine, Cytokine. 2023 Oct 31;172:156411. doi: 10.1016/j.cyto.2023.156411. Online ahead of print. PMID: 37918051 (год публикации - 2023)
10.1016/j.cyto.2023.156411

6. Е. С. Чегодаев, Н. Г. Никифоров, М. А. Попов, Д. В. Шумаков, Д. И. Зыбин, А. Н. Орехов Нарушения толерантности моноцитов-макрофагов к липополисахариду у пациентов с коронарным атеросклерозом Медицинская иммунология (год публикации - 2024)
10.15789/1563-0625-ITO-16792

7. Д И. Сальникова, Н. Г. Никифоров, А. Ю. Постнов, А Н. Орехов Target Role of Monocytes as Key Cells of Innate Immunity in Rheumatoid Arthritis Diseases (год публикации - 2024)
10.3390/diseases12050081

8. Позняк А.В., Чуров А.В., Елизова Н.В., Ковьянова Т.И., Сухоруков В.Н., Орехов А.Н. The Strength in Breakdown: Understanding Mitophagy and Its Implications in Cardiovascular Diseases Journal of Angiotherapy (год публикации - 2024)
10.25163/angiotherapy.879718

9. Верхова С.С., Никифоров Н.Г.1, Чегодаев Е.С., Попов М.А. Пациенты с коронарным атеросклерозом имели измененное соотношение субпопуляций моноцитов в крови, которое было связано с воспалительной реакцией клеток Российский иммунологический журнал (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.46235/1028-7221-16857-PWC

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
1. Исследование генов митофагии в контексте воспаления Транскриптомный анализ моноцитов пациентов с атеросклерозом выявил повышенную экспрессию генов, связанных с митофагией (PINK1, BNIP3, PRKN, BNIP3L). Экспериментальный нокдаун этих генов подтвердил их роль в регуляции воспалительного ответа. При временном подавлении PINK1 наблюдалось значительное повышение секреции хемокинов IL-8 и CCL2 стимулированными макрофагами, что указывает на возможную связь PINK1 с воспалительными процессами. 2. Модуляция митофагии: активаторы и ингибиторы Для изучения митофагии применялись различные химические модуляторы, включая FCCP, Уролитин А и Рапамицин. Было установлено, что активаторы (например, Уролитин А) увеличивали экспрессию ключевых белков митофагии (PINK1, Parkin), в то время как ингибиторы, такие как 3-метил-аденин, вызывали снижение митофагической активности. Однако влияние этих модуляторов на толерантность макрофагов к ЛПС оказалось ограниченным. 3. Компенсаторные механизмы митофагии Эксперименты показали, что нокдаун одного из генов митофагии (например, PINK1) активировал альтернативные пути: повышалась экспрессия PRKN или BNIP3. Это свидетельствует о наличии компенсаторных механизмов, которые обеспечивают сохранение митофагии в условиях генетической дисфункции. 4. Роль CD16+ субпопуляций моноцитов Детальный анализ транскриптома показал значительное увеличение доли CD16+ субпопуляций моноцитов у пациентов с атеросклерозом. Эти клетки ассоциировались с нарушенной толерантностью к ЛПС и повышенной секрецией провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF, CCL2). Кроме того, почти половина дифференциально экспрессируемых генов совпала с профилями CD16+ субпопуляций из независимых исследований. 5. Выводы Результаты работы подтверждают связь митофагии с воспалительными реакциями моноцитов и макрофагов. Роль CD16+ субпопуляций в нарушениях толерантности клеток при атеросклерозе требует дальнейшего изучения. Оптимизация модуляции митофагии может стать перспективной стратегией в терапии воспалительных заболеваний.

Публикации

Возможность практического использования результатов
- Создание основ для разработки новых терапевтических подходов Исследование роли митофагии и CD16+ субпопуляций моноцитов в воспалительных процессах открывает перспективы создания таргетных лекарственных препаратов для лечения атеросклероза и других воспалительных заболеваний. Это может стимулировать развитие фармацевтической отрасли и сократить затраты здравоохранения на лечение осложнений. - Улучшение диагностических технологий Выявление ключевых молекулярных маркеров (например, PINK1, PRKN, BNIP3) и субпопуляций клеток (CD16+) позволяет усовершенствовать методы диагностики атеросклероза, повышая точность и раннюю идентификацию заболеваний. Это способствует созданию инновационных диагностических продуктов, востребованных на рынке. - Развитие персонализированной медицины Полученные данные создают задел для разработки персонализированных стратегий лечения, основанных на специфических характеристиках митофагии и воспалительного профиля пациента. Это может повысить эффективность лечения и снизить побочные эффекты.