Транскриптомные и протеомные маркеры прогноза и эффективности терапии метастатического рака толстой кишки

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00212

НазваниеТранскриптомные и протеомные маркеры прогноза и эффективности терапии метастатического рака толстой кишки

Руководитель Бабышкина Наталия Николаевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" , Томская обл

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова метастатический рак толстой кишки, метастазы в печень, экспрессия генов, маркеры резистентности, факторы прогноза

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности, как в Российской Федерации, так и в мире. На долю метастатического РТК приходится порядка 50% всех первично выявляемых случаев заболевания. Комбинированное лечение РТК с применением химиотерапевтических подходов, таргетной терапии и оперативного вмешательства на первичной опухоли и метастазах, позволяет добиться пятилетней выживаемости лишь у 30-45% пациентов. Низкая эффективность лекарственного лечения определяется гетерогенностью карцином толстой кишки, в основе которой лежат молекулярно-генетические различия опухолевого процесса у относительно однородной когорты пациентов. Значительный прорыв в области молекулярного тестирования и развитие новых знаний о механизмах прогрессии рака толстой кишки привело к использованию мутационного статуса генов KRAS, BRAF и статуса микросателлитной нестабильности MSI в качестве предсказательных биомаркеров эффекта терапии РТК в рутинной клинической практике. В отношении метастатического РТК прогностические перспективы, а также потенциальные молекулярные критерии выбора оптимального режима терапии, который позволил бы значительно улучшить выживаемость больных, остаются дискуссионным вопросом. Настоящий проект направлен на поиск эффективных биомаркеров, ассоциированных с ответом на химиотерапевтическое лечение и таргетную терапию, а также исходом метастатического РТК. В ходе выполнения проекта методом РНК-секвенирования будет проведен анализ транскриптома парных образцов первичных опухолей толстой кишки и соответствующих метастатических узлов в печени при проведении противоопухолевой терапии. С целью понимания функционального потенциала выявленных нарушений активности генов, будет проведена оценка экспрессии соответствующих им белков. Фундаментальная значимость проекта будет определяться новыми данными об особенностях транскриптома разных молекулярных вариантов метастатического РТК, потенциальных механизмах, определяющих метастазирование в первично- диссеминированных опухолях. На основе профиля дифференциальной экспрессии генов и уровня экспрессии белков первичной опухоли толстой кишки и метастазов в печень будет сформирована панель информативных прогностических и предсказательных биомаркеров для пациентов с эффективным ответом на терапию и пациентов с отсутствием эффекта от проведенного лечения, а также определены рекомендации по их использованию в клинической практике.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Гервас П.А., Попова Н.О., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Гольдберг В.Е., Чердынцева Н.В. Nivolumab monotherapy in metastatic colorectal cancer: current approaches to response evaluation Сибирский онкологический журнал, № 5, Vol. 21, р.135-141 (год публикации - 2022)
10.21294/1814-4861-2022-21-5-135-141

2. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Попова Н.О., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Чердынцева Н.В. Эффективность монотерапии ниволумабом у больных метастатическим колоректальным раком Материалы VII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии. Успехи молекулярной онкологии., № 4 (Приложение), том 9, стр. 9 (год публикации - 2022)

3. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Тарасова А.С., Афанасьев С.Г., Бабышкина Н.Н., Фролова И.Г., Черемисина О.В. Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии у больных метастатическим колоректальным раком с изолированным поражением печени Сибирский онкологический журнал, Т. 21, № 6, с. 17-24 (год публикации - 2022)
10.21294/1814-4861-2022-21-6-17-24

Публикации

1. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Бабышкина Н.Н., Пономарева А.А. Вариабельность хирургических подходов к лечению больных метастатическим колоректальным раком (литературный обзор). Сибирский онкологический журнал, № 2, том 22, стр. 160-167 (год публикации - 2023)
10.21294/1814-4861-2023-22-2-160-167

2. Пономарева А.А., Рыкова Е.Ю., Соловьева А.И., Тарасова А.С.,Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Афанасьев С.А., Чердынцева Н.В. Genomic and Transcriptomic Research in the Discovery and Application of Colorectal Cancer Circulating Markers International Journal of Molecular Sciences, № 24, V. 15, p. 12407 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241512407

3. Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Тарасова А.С., Афанасьев С.Г., Бабышкина Н.Н., Пономарева А.А. Показатели качества жизни больных метастатическим колоректальным раком на фоне индукционной химиотерапии Хирургия и онкология. Материалы международного форума "Инновационная онкология"., стр. 10-11 (год публикации - 2023)

4. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Тарасова А.С., Афанасьев С.Г., Бабышкина Н.Н., Пономарева А.А., Ларионова И.В., Дронова Т.А., Азовский Д.И. Возможности мультимодальной терапии при метастатическом колоректальном раке: случай полного клинико-рентгенологического ответа метастазов в печени Сибирский онкологический журнал, Т. 23, № 1, с. 162-169 (год публикации - 2024)
10.21294/1814-4861-2024-23-1-162-169

5. Костромицкий Д.Н. Течение периоперационного периода у больных с метастатическим колоректальным раком на фоне неоадъювантной Злокачественные опухоли. Материалы XXVII Российского онкологического конгресса., № 3(S1), Том 13, стр. 142-143 (год публикации - 2023)

6. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Попова Н.О., Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Чердынцева Н.В. Роль молекулярного статуса метастатического колоректального рака в эффективности противоопухолевой терапии Генетические технологии в трансляционной биомедицине: материалы II международной конференции, стр. 10 (год публикации - 2023)

7. Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Костромицкий Д.Н. Особенности транскриптома первичных опухолей и соответствующих метастатических узлов в печени среди больных метастатическим раком толстой кишки Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием «Молодые лидеры в медицинской науке», стр. 140-141 (год публикации - 2023)

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
На третьем этапе реализации проекта получены гомогенаты опухолевой ткани и метастазов в печень с использованием образцов 15 пациентов метастатическим раком толстой кишки (РТК). На основе анализа данных секвенирования и функциональных особенностей дифференциально экспрессирующихся генов проведен отбор значимых генетических вариантов для оценки их белковых продуктов. Изучен экспрессионный профиль белков IL1RN, DUSP1, NAMPT, IL7R, PCSK9, ZG16, DGAT1, EPS8L2 и FOS в опухоли толстой кишки и метастазах в печени. Показано, что первичные опухоли толстой кишки характеризуются высоким содержанием клеток, экспрессирующих IL1RN и ZG16, тогда как для метастазов в печень специфична экспрессия NAMPT и EPS8L2. Продемонстрировано, что гиперэкспрессия генов IL1RN и NAMPT (соответственно в ткани первичной опухоли и метастазах в печени после лечения), и высокое содержание их белковых продуктов в соответствующих тканях, и гипоэкспрессия PCSK9 и DGAT1 (соответственно в ткани первичной опухоли и метастазах в печени после лечения) и низкое содержание их белковых продуктов в соответствующих тканях ассоциировано с эффективным ответом на FOLFOXIRI и таргетную терапию. Высокий уровень экспрессии генов ZG16 и EPS8L2 (соответственно в первичной опухоли и метастазах до лечения) связан с высокой продукцией соответствующих белков, что потенциально может быть связано с благоприятным исходом заболевания. Потеря белковой экспрессии при наличии гиперэкспрессии гена FOS может свидетельствовать о наличии механизмов, регулирующих стабильность экспрессии белка. Сформирована независимая выборка из 9 пациентов метастатическим РТК с целью валидации экспрессионного профиля исследуемых белков. Результаты исследования подтвердили высокое содержание продуктов генов IL1RN и NAMPT (в ткани первичной опухоли и метастазах в печени, соответственно), а также низкое количество клеток, экспрессирующих PCSK9 и DGAT1 (в первичной опухоли и метастазах, соответственно) после противоопухолевого лечения в данной группе пациентов. На основе анализа экспрессионного профиля исследуемых белков L1RN, DUSP1, NAMPT, IL7R, PCSK9, ZG16, DGAT1, EPS8L2 и FOS получены данные о непосредственной функциональной реализации соответствующих генов в процессы эффективности химиотерапевтического лечения и таргетной терапии. Для эффективного ответа на противоопухолевое лечение в первичной опухоли могут реализовываться механизмы иммунорегуляторной активации, тогда как в метастатических очагах возможны механизмы подавления Ras-Rac сигнального пути. Для процесса метастазирования РТК ключевое значение могут иметь процессы, происходящие в первичном очаге, а именно, активация эпителиально-мезенхимального перехода и PI3K/AKT сигнального пути, опосредованная пропротеиновой конвертазой, а также PCSK9 - зависимая фенотипическая поляризация макрофагов. Важное значение с точки зрения прогрессирования заболевания может иметь активация метаболических процессов, таких как перепрограммирование метаболизма жирных кислот в гепатоцитах и приобретение стволовости клетками рака толстой кишки. Определена панель потенциальных маркеров, ассоциированных с ответом на химиотерапию FOLFOXIRI и таргетную терапию, в которую вошли IL1RN, NAMPT, ZG16, EPS8L2, PCSK9, DGAT1, FOS. Гиперэкспрессия генов IL1RN (первичная опухоль) и NAMPT (метастаз в печень) и высокое содержание их белковых продуктов, выявленное после лечения может быть ассоциировано с чувствительностью к противоопухолевой терапии. Снижение экспрессии генов PCSK9, FOS (первичная опухоль) и DGAT1 (метастаз в печень), и их белковых продуктов в процессе лечения может также рассматриваться в качестве показателя благоприятного течения заболевания. Для эффективного ответа первичной опухоли и метастазов потенциальным предсказательным потенциалом обладают транскрипты ZG16 и EPS8L2, определяющие высокий уровень экспрессии соответствующих белков до начала химиотерапии FOLFOXIRI и таргетной терапии.

Публикации

1. Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С. Отдаленные результаты у пациентов с колоректальным раком с метастатическим поражением печени на фоне периоперационной химиотерапии Евразийский онкологический журнал, Т. 12, №2 (приложение), с. 80 (год публикации - 2024)

2. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Чердынцева Н.В. Генетические изменения карцином толстой кишки в процессе неоадъювантной химиотерапии Евразийский онкологический журнал, Т. 12, №2 (приложение), с. 47 (год публикации - 2024)

3. Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Ермоленко Р.В., Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Пономарева А.А., Ларионова И.В., Юнусова Н.В. Влияние неоадъювантной химиотаргетной терапии на течение периоперационного периода у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печень Колопроктология, Т. 23, №4, с. 48-56 (год публикации - 2024)
10.33878/2073-7556-2024-23-4-48-56

4. Бабышкина Н.Н., Попова Н.О., Григорьев Е.Г., Дронова Т.А., Гервас П.А., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Гольдберг В.Е., Афанасьев С.Г., Чердынцева Н.В. Long-term response with the atypical reaction to nivolumab in microsatellite stability metastatic colorectal cancer: a case report Drug Target Insights, V. 18, p. 4-7 (год публикации - 2024)
10.33393/dti.2024.2637

5. Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Костромицкий Д.Н., Чердынцева Н.В. Экспрессионный профиль метастатического рака толстой кишки с эффективным ответом на предоперационную химиотерапию FOLFOXIRI в комбинации с цетуксимабом Приложение к журналу вопросы онкологии. Тезисы X Петербургского международного онкологического форума «БЕЛЫЕ НОЧИ 2024», Т. 70, №3s1, с.260-261 (год публикации - 2024)

6. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Чердынцева Н.В. Transcriptome features of paired primary colon cancer and liver metastases KSMO 2024, p. 295 (год публикации - 2024)

7. Пономарева А.А., Рыкова Е.Ю., Соловьева А.И., Тарасова А.С., Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Афанасьев С.Г., Чердынцева Н.В. Dynamic Changes in Circulating Methylated Markers in Response to Antitumor Therapy of Rectal Cancer Journal of Gastrointestinal Cancer, V. 55, p. 1190–1198 (год публикации - 2024)
10.1007/s12029-024-01066-y

8. Костромицкий Д.Н., Добродеев А.Ю., Афанасьев С.Г., Тарасова А.С., Бабышкина Н.Н. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ Достижения в онкологии: проблемы и перспективы: конференции 6-8 июня 2024 года г. Барнаул (под редакцией д.м.н., профессора Вихлянова И.В. – г. Барнаул, 2024 г.), стр. 41 (год публикации - 2024)

9. Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Добродеев А.Ю., Костромицкий Д.Н., Еремин Д.А., Чердынцева Н.В. Вклад транскриптомных изменений в реализацию метастазирования рака толстой кишки Приложение к журналу вопросы онкологии. Тезисы X Петербургского международного онкологического форума «БЕЛЫЕ НОЧИ 2024», Т. 70, №3s1, с. 211-212 (год публикации - 2024)

10. Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Костромицкий Д.Н., Еремин Д.А., Чердынцева Н.В. Transcriptome of metastatic colorectal cancer Cardiometry, N 33, p. 33-35 (год публикации - 2024)
10.18137/cardiometry.2024.33.conf.12

Возможность практического использования результатов
С практической точки зрения результаты исследования помогут обосновать новые стратегии назначения противоопухолевой терапии с учетом молекулярно-генетических характеристик опухоли. Идентифицированные транскрипты и кодируемые ими белковые продукты при условии дальнейшей валидации на расширенной выборке пациентов могут составить информативную маркерную панель, что поможет разработать перспективный алгоритм определения ожидаемой эффективности противоопухолевой терапии FOLFOXIRI и возможного исхода заболевания у больных метастатическим РТК.