Когнитивные расстройства при возраст-зависимой церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов): предикторы развития и прогрессирования

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 22-15-00183

НазваниеКогнитивные расстройства при возраст-зависимой церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов): предикторы развития и прогрессирования

Руководитель Добрынина Лариса Анатольевна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" , г Москва

Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-602 - Физические методы медицинской диагностики. Томография

Ключевые слова церебральная микроангиопатия, болезнь мелких сосудов, когнитивные расстройства, микроструктурная целостность мозга, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), нейровизуализация, диффузионная МРТ, диффузионно-тензорная МРТ, биофизическое тканевое моделирование, нейровоспаление, нейродегенерация, смешанные когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, биомаркеры

Код ГРНТИ76.29.62

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Настоящий проект направлен на поиск предикторов развития и прогрессирования когнитивных расстройств (КР) при возраст-зависимой церебральной микроангиопатии (ЦМА) (болезни мелких сосудов) (англ. cerebral small vessel disease/cerebral microangiopathy) (далее по тексту ЦМА). Актуальность решения проблемы определяется тем, что ЦМА, как причина сосудистых и смешанных с дегенерацией КР, составляющих до 45% КР в популяции, имеет ограниченные возможности профилактики, лечения, прогноза. Лечение артериальной гипертензии (АГ) – основного фактора риска ЦМА, привело к снижению частоты инсультов, но не КР, а снижение кровотока – признанный механизм поражения мозга при ЦМА, оказалось не способно прогнозировать развитие КР. Основной диагностический признак ЦМА – распространенная Т2/FLAIR гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ) – показала наиболее тесную связь с когнитивным снижением, однако в значительном числе случаев ее выраженность не соответствует тяжести КР. Это объясняется гетерогенностью патофизиологических механизмов поражения белого вещества и разной степенью его дегенерации. В последние годы получены свидетельства преимуществ количественных показателей микроструктурной организации мозга по данным диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ) по сравнению с ГИБВ в характеристике тяжести КР при ЦМА. Данные изменения включают снижение фракционной анизотропии (FA, fractional anisotropy) и увеличение средней диффузии (MD, mean diffusivity), свидетельствующие об общей тяжести повреждения, а также повышение радиальной диффузии (RD, radial diffusivity) и изменение аксиальной диффузии (AD, axial diffusivity), указывающие на выраженность демиелинизации и дегенерации соответственно. Ранее, в проведенном нами исследовании (2016-2017 гг.) на основе данных 4 метрик ДТ-МРТ в 39 стратегических областях интереса (Regional Of Interest, ROI) у 96 пациентов с ЦМА и КР и 23 добровольцах группы контроля были установлены предикторы КР: AD в перивентрикулярном неизмененном белом веществе (НИБВ) задних отделов левой лобной доли, среднем отделе правой цингулярной извилины и задне-среднем отделе мозолистого тела, а также пороговое значение их интегративного показателя. Полученные данные о приоритетности аксонального повреждения для развития КР при ЦМА согласуются с гистологическими и иммуногистохимическими представлениями о значимой роли дегенерации и нейровоспаления, как ее основного механизма, в развитии тяжелых КР. Дизайн предлагаемого нами проекта предполагает обследование 150 пациентов с ЦМА и КР разной степени выраженности, не менее 30 из них - дважды с интервалом в 5 лет (исследование в динамике от 2016 - 2017 гг.); 20 пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера (группа сравнения), 30 добровольцев без церебральных жалоб и патологии головного мозга (контроль). У всех испытуемых будет оценен нейропсихологический профиль, тяжесть КР; проведены стандартная МРТ и методики диффузионной МРТ. Планируется оценить показатели диффузионно-тензорной и диффузионно-куртозисной МРТ, использующие измерение, соответственно, гауссовской и негауссовской диффузии воды, а также биофизические эквиваленты компартментов (компонентов) ткани мозга по данным диффузионных биофизических моделей (аксонов и их миелинизации, глии, микрокапилляров и свободной воды); по соотношению внутриклеточных и внеклеточных микроскопических свойств ткани будут проанализированы вероятные механизмы повреждения (нейровоспаление). Результаты оценки тяжести КР и нейропсихологического профиля будут сопоставлены с обработанными данными диффузионной МРТ и использованы в проведении статистического математического моделирования с целью поиска предикторов развития и прогрессирования КР. Дополнительно в параллельных образцах цереброспинальной жидкости (40 пациентов с ЦМА и 15 с болезнью Альцгеймера) и крови (40 пациентов с ЦМА и 15 с болезнью Альцгеймера, 15 контроль) будут оценены маркеры нейровоспаления и нейродегенерации. Включение болезни Альцгеймера в качестве группы сравнения необходимо для уточнения характера дегенерации при ЦМА – аксонального повреждения с потерей миелина, текущего нейровоспаления. Дополнительно будет проведено сопоставление нейропсихологического профиля и тяжести КР с показателями нейровоспаления и дегенерации в цереброспинальной жидкости и крови для выявления чувствительных циркулирующих маркеров, дифференцирующих причины КР. Сопоставление данных диффузионной МРТ, в том числе маркеров дегенерации и нейровоспаления по данным биофизического тканевого моделирования, с маркерами нейровоспаления и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости и крови, возможно, позволит уточнить нейробиологическое значение некоторых микроструктурных показателей. Ранее исследования по поиску предикторов КР при ЦМА на основе сопоставления данных диффузионной МРТ разной нейробиологической значимости, в том числе с оценкой диффузионных маркеров нейровоспаления, не проводились. Поиск данных предикторов КР при ЦМА определяется востребованностью их дальнейшего использования в уточнении новых факторов риска, в диагностике, прогнозе течения, разработке патогенетического лечения разных форм ЦМА и оценки его эффективности.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Шамтиева К.В., Кремнева Е.И., Ахметзянов Б.М., Цыпуштанова М.М., Макарова А.Г., Трубицына В.В., Кротенкова М.В. Связь нарушений кровотока и ликворотока с повреждением стратегических для когнитивных расстройств зон мозга при церебральной микроангиопатии Анналы клинической и экспериментальной неврологии, Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022. Т. 16, № 2 (год публикации - 2022)
10.54101/ACEN.2022.2.3

2. Добрынина Л.А., Шамтиева К.В., Кремнева Е.И., Забитова М.Р., Гаджиева З.Ш., Кротенкова М.В. Контролируемая артериальная гипертензия и повреждение гематоэнцефалического барьера у больных с возрастзависимой церебральной микроангиопатией и когнитивными нарушениями Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова., Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Т. 122, №11, с. 74–79 (год публикации - 2022)
10.17116/jnevro202212211174

3. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Кремнева Е.И., Шамтиева К.В., Цыпуштанова М.М., Макарова А.Г., Трубицына В.В., Бициева Э.Т., Филатов А.С., Бырочкина А.А., Кротенкова М.В. Выживаемость, изменения когнитивных функций и состояния головного мозга у пациентов с церебральной микроангиопатией (болезнью мелких сосудов): 5-летнее наблюдение Анналы клинической и экспериментальной неврологии (год публикации - 2022)
10.54101/ACEN.2022.4.3

Публикации

1. Добрынина Л.А., Кремнева Е.И., Шамтиева К.В., Гейнц А.А., Филатов А.С., Трубицына В.В., Бициева Э.Т., Бырочкина А.А., Ахметшина Ю.И., Максимов И.И., Кротенкова М.В. Нарушение микроструктурной целостности мозолистого тела по данным диффузионной МРТ как предиктор прогрессирования церебральной микроангиопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, т. 123, №11, с. 95–104 (год публикации - 2023)
10.17116/jnevro202312311195

2. Добрынина Л.А., Шабалина А.А., Шамтиева К.В., Кремнева Е.И., Забитова М.Р., Кротенкова М.В., Бурмак А.Г., Гнедовская Е.В. L-Arginine-eNOS-NO Functional System in Brain Damage and Cognitive Impairments in Cerebral Small Vessel Disease. International Journal of Molecular Sciences International Journal of Molecular Sciences, V. 24, № 14537, pp. 2-15 (год публикации - 2023)
10.3390/ijms241914537

3. Добрынина Л.А., Цыпуштанова М.М., Шабалина А.А., Шамтиева К.В., Макарова А.Г., Tрубицына В.В., Бициева Э.Т., Бырочкина А.А., Гейнц А.А. Биохимические маркеры нейродегенерации при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) и болезни Альцгеймера Анналы клинической и экспериментальной неврологии., 2023. Т. 17, No 3, стр. 21-30 (год публикации - 2023)
10.54101/ACEN.2023.3.3

4. Добрынина Л.А., Шабалина А.А., Шамтиева К.В., Кремнева Е.И., Забитова М.Р., Бурмак А.Г., Бырочкина А.А., Ахметшина Ю.И., Гнедовская Е.В., Кротенкова М.В. Доступность оксида азота при церебральной микроангиопатии Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, т. 123, №8, вып. 2, с. 47–54 (год публикации - 2023)
10.17116/jnevro202312308247

Аннотация результатов, полученных в 2024 году
на русском языке 1. Выполнен план по динамическому обследованию пациентов с церебральной микроангиопатией (ЦМА) из набора 2016-2019 гг. с 5-летним интервалом. В динамике обследовано 35 пациентов с ЦМА (ср. возраст 64,8±7,4 лет, 28,6% мужчины) (временной интервал 5,3±1,3 лет). Проведено общеклиническое и неврологическое обследование, нейропсихологическое тестирование, МРТ головного мозга в стандартных режимах и диффузионная МРТ. Сопоставлены данные по тяжести когнитивных расстройств (КР) и среднему значению балла по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) в динамике через 5 лет, статистически значимых различий в нарастании КР не выявлено. При оценке отдельных когнитивных функций выявлено ухудшение управляющих функций мозга в компоненте ингибирования (тест Струпа, р=0,025), переключения (тест слежения «В-А», р=0,047) и памяти (тест «10 слов» отсроченное воспроизведение, р=0,021). Сопоставление качественных МРТ-признаков ЦМА в динамике (гиперинтенсивность белого вещества по шкале Fazekas, лакуны и микрокровоизлияния в категориях количества) выявило нарастание степени ГИБВ (р=0,012), увеличение количества единичных юкстакортикальных микрокровоизлияний в височных долях (р=0,025). Для микрокровоизлияний в других областях и лакун не было выявлено статистически значимых различий. Таким образом, данные по изменению нейропсихологического профиля на большей выборке соответствовали результатам, полученным на группе из 22 человек, подтвердив большую чувствительность теста Струпа по сравнению с оценкой по шкале МоСА. 2. Получена модель предикторов развития и прогрессирования когнитивных расстройств (КР) Методом прослеживания трактов проведена оценка микроструктурной целостности трех отделов (тело, большие и малые щипцы) мозолистого тела у 166 пациентов с ЦМА с разной тяжестью КР. По мере нарастания тяжести КР значимо изменялись метрики сигнальных моделей: снижение фракционной анизотропии, среднего куртозиса и радиального куртозиса и увеличение средней диффузии, радиальной диффузии и аксиальной диффузии; и биофизических моделей: снижение индекса плотности аксонов и увеличение доли цереброспинальной жидкости, ориентационной дисперсии пучка аксонов (модель NODDI), снижение объемной доли внутриаксонной воды и увеличение внеаксональной микроскопической средней диффузии и внеаксональной микроскопической поперечной диффузии (модель MC-SMT), снижение объемной доли аксональной воды (модель WMTI). Наиболее выраженные изменения затрагивали область малых щипцов мозолистого тела и указывают на повышение внеклеточной воды с развитием интерстициального отека и снижение внутриаксонной воды, сопровождающееся аксональной дегенерацией. 3. Проведена оценка особенностей атрофии головного мозга при КР у пациентов с ЦМА по данным МРТ морфометрии. Показано, что по мере нарастания выраженности структурных изменений головного мозга и тяжести КР уменьшается толщина коры отдельных регионов по схожему паттерну (поясные извилины, преимущественно задние отделы; медиальные и средние отделы лобных долей, различные участки коры островка, височно-теменные области (особенно надкраевые извилины)). Для выделения областей коры, атрофия которых наиболее значима для тяжести КР при ЦМА, результаты ROI-анализа были проанализированы методом бинарной логистической регрессии с построением ROC-кривой. Области перешейка поясной извилины слева (AUC-0,826, пороговое значение 2,23 мм (чувствительность 73%, специфичность 85%)) и надкраевой извилины слева (AUC-0,778, ДИ – 0,7-0,9; пороговое значение 2,26 мм (чувствительность 77%, специфичность 73%)) выделены как наиболее значимые в прогнозировании деменции при ЦМА. 4. Проведен сравнительный анализ показателей сосудистого воспаления, нейровоспаления и патологических белков в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и крови и их значение в развитии ЦМА и смешанных форм с болезнью Альцгеймера (БА). Проведена сравнительная оценка лабораторных маркеров воспаления и патологических белков вероятной БА в крови и ЦСЖ у пациентов ЦМА, БА, контроле. Установлены показатели ассоциированные 1) с ЦМА – YCL-40 в крови, антитела к GFAP в ЦСЖ (установлена взаимосвязь с сохранностью микроструктуры мозга); 2) в равной степени с БА и ЦМА – ICAM-1 в крови, MCP-11 в крови и ЦСЖ. Подтверждено диагностическое значение снижение амилоида Аβ-1-42 и повышение тау-протеина в ЦСЖ для БА, значимое изменение Аβ-1-40 в ЦСЖ при БА по сравнению с ЦМА и одновременное при ЦМА и БА снижение Аβ-1-42 в крови по сравнению с контролем. Полученный профиль изменений согласуется с экспериментальными работами и соответствует протеканию механизмов воспаления и/или нейродегенерации, значимых для развития заболеваний. Одновременное выявление маркеров, характерных для обоих заболеваний, при учете МРТ-изменений и типа КР позволяет обсуждать развитие смешанных форм (БА и ЦМА). У пациентов со сложностями дифференцирования ЦМА и БА (несоответствии между выраженностью сосудистых факторов риска, МРТ-признаками и клинической картиной (например, амнестический тип КР при соблюдении критериев ЦМА) и необходимостью диагностики смешанных форм, целесообразно определение в ЦСЖ амилоида Aβ1-42, тау-протеина, а также ассоциированных с ЦМА YCL-40 в крови, антител к GFAP в ЦСЖ. 5. Проведен анализ экспрессии генов, ассоциированных с воспалением, методом прямой цифровой детекции РНК на платформе NanoString nCounter. Концепция гетерогенности форм ЦМА была уточнена проведением молекулярно-генетического исследования с анализом экспрессии генов, ассоциированных с воспалением на платформе NanoString nCounter. Обследованы 34 пациента с ЦМА и ГИБВ стадии F3 (МРТ тип 1 – 17 пациентов (ср. возраст 56,4±8,1; мужчины 41,2%) и МРТ-тип 2 – 17 пациентов (ср. возраст 67,1±6,3; мужчины 88,2%)). Группу здорового контроля составили 11 добровольцев (ср. возраст 57,3±9,7; женщины – 63,6%), сопоставимых по возрасту и полу. Выявлено значимое снижение экспрессии генов ACOX1, CD33, CD2AP, TNFR1 и VEGFC в МРТ-типе 2 по сравнению с контролем и МРТ-типом 1.Полученные результаты подчеркивают значимость провоспалительных механизмов в развитии МРТ-типа 2, а связь генов с БА, не позволяет исключать, большее значение МРТ-типа в коморбидности с БА.

Публикации

1. Кремнева Е.И., Добрынина Л.А., Шамтиева К.В., Трубицына В.В. , Гаджиева З.Ш., Макарова А.Г., Цыпуштанова М.М., Кротенкова М.В. Поверхностная морфометрия коры полушарий большого мозга при когнитивных нарушениях разной степени тяжести у пациентов с возраст-зависимой церебральной микроангиопатией Digital Diagnostics, Digital Diagnostics. 2024. Т. 5, № 3. С. 436−449. DOI: https://doi.org/10.17816/DD631162 (год публикации - 2024)
DOI: https://doi.org/10.17816/DD631162

2. Добрынина Л.А., Кремнева Е.И., Шамтиева К.В., Гейнц А.А., Филатов А.С., Гаджиева З.Ш., Гнедовская Е.В., Кротенкова М.В., Максимов И.И. Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel DiseaseIs Associated with Corpus Callosum Microstructure Changes Based on Diffusion MRI Diagnostics, 14, 1838 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.3390/ diagnostics14161838

3. Добрынина Л.А., Макарова А.Г., Шабалина А.А., Бурмак А.Г., Шлапакова П.С., Шамтиева К.В., Цыпуштанова М.М., Кремнева Е.И., Забитова М.Р., Филатов А.С., Гнедовская Е.В. The Role of Changes in the Expression of Inflammation- Associated Genes in the Variants of Cerebral Small Vessel Disease International Journal of Molecular Sciences, 25, 8113 (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.3390/ijms25158113

4. Добрынина Лариса Анатольевна Церебральная микроангиопатия (болезнь мелких сосудов) ФГБНУ "Научный центр неврологии" (год публикации - 2025)

5. Добрынина Л.А., Макарова А.Г., Шабалина А.А., Бурмак А.Г., Шлапакова П.С., Шамтиева К.В., Цыпуштанова М.М., Трубицина В.В., Гнедовская Е.В. The Role of Changes in the Expression of Inflammation-Associated Genes in Cerebral Small Vessel Disease with Cognitive Impairments Neurosci Behav Physi (год публикации - 2024)
https://doi.org/10.1007/s11055-024-01587-w

Возможность практического использования результатов
При проведении МРТ у пациентов с церебральной микроангиопатией (ЦМА) рекомендовано включать в протокол МРТ режимы Т2-ВИ, 3D FLAIR, 3D T1-ВИ, SWI и диффузионную МРТ с последующим качественным и количественным анализом данных с целью установления подтипа ЦМА и оценки когнитивного резерва конкретного пациента: выделение МРТ-типа ЦМА по данным качественного анализа МРТ-признаков ЦМА для подбора персонифицированной патогенетической терапии, расчет интегративного показателя по данным расчета аксиальной диффузии (AD) в трех областях головного мозга, порог - 0,53 (как МР-эквивалента когнитивных расстройств при ЦМА). При проспективной оценке когнитивных функций у пациентов с ЦМА следует обязательно включать тесты на оценку управляющих функций мозга и измерение показателя AD в мозолистом теле.