КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 22-13-00253
НазваниеНовая методология синтеза гетероциклов с потенциальной антидиабетической активностью на основе аддитивных реакций высокополяризованных пирановых систем
Руководитель Осянин Виталий Александрович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" , Самарская обл
Конкурс №68 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые слова гетероциклическая система, конденсированные пираны, направленный синтез, молекулярная сложность, биоактивность, диабет II типа, реакция Михаэля, реакции циклоприсоединения, структурное разнообразие, пуш-пульные олефины, атомарная точность, о-хинонметиды
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Проект направлен на создание рациональной методологии получения электронодефицитных 4Н-хроменов, изучение их синтетического потенциала в условиях реакции Михаэля и процессах циклоприсоединения и поиск среди синтезированных веществ соединений с высокой антидиабетической активностью. Интерес к производным хроменов не иссякает со времен начала активного развития органической химии, что связано с их ключевой ролью во многих биохимических процессах и при создании новых функциональных материалов. Фрагмент 4H-хромена является ключевым в структуре большинства флавоноидов. Однако изучение их химических свойств и биологической активности сдерживается низким содержанием в природных объектах, малой доступностью биологического материала, трудоемкостью методов выделения и очистки, а также сравнительно небольшим числом методов их синтеза. В связи с этим разработка новых методов получения 4Н-хроменов представляет практический интерес.
С точки зрения выбора универсального и доступного субстрата высокополяризованные 4Н-хромены, содержащие в β-положении к гетероатому электроноакцепторный заместитель, представляются подходящими для введения в разнообразные реакции сопряженного присоединения и перициклические процессы. Реакции присоединения с участием пуш-пульных хроменов открывают, с одной стороны, широкие возможности для синтеза разнообразных гетероциклических систем, а с другой стороны, во многих случаях ставят проблему селективности таких превращений, что в первую очередь объясняется недостаточностью накопленных знаний об их реакционной способности. Масштаб задачи, решаемой в рамках настоящего проекта, определяется значимостью разработки новых оригинальных методологий построения гетероциклических соединений с использованием широкого круга электронодефицитных 4Н-хроменов, с одной стороны, и большим разнообразием используемых моно- и бинуклеофилов, амбифильных реагентов и 1,3-диполей – с другой, а также поиска среди синтезированных веществ соединений с высокой антидиабетической активностью.
Эффективное лечение диабета 2-ого типа является еще одной важной и нерешенной задачей. Диабет превратился в одно из самых обременительных хронических заболеваний, и его масштабы в РФ и во всем мире вызывают тревогу. Общая численность пациентов с сахарным диабетом в РФ на 01.01.2021 г. составила 4 799 552 чел. (3.23% населения РФ), среди которых 92.5% (4.43 млн) с диабетом 2 типа. Ряд предполагаемых к синтезу производных 4Н-хроменов по структуре родственен флавоноидам, проявляющим ингибирующее действие в отношении α-глюкозидазы.
Научная новизна исследования определяется, в первую очередь, тем, что 4Н-хромены, содержащие в β-положении электроноакцепторную группу, будут рассматриваться через призму пуш-пульного характера кратной связи в них, высокая поляризация которой обуславливает ее восприимчивость к нуклеофилам, высокополяризованным диенам и 1,3-диполям. Будет показано, что электронодефицитные 4Н-хромены, по сути, являются синтетическими эквивалентами нестабильных альдегидов, содержащих в α-положении электроноакцепторные заместители (2-нитро- и 2-цианоальдегиды, 3-кетоальдегиды и др.). Будут разработаны новые подходы к получению малодоступных другими методами конденсированных пиранов на основе о-хинонметидов и пуш-пульных олефинов и исследованы химические свойства полученных высокополяризованных хроменов в реакциях сопряженного, [4+2]- и [3+2]-присоединения. На большом числе примеров будет продемонстрирована эффективность подхода, основанного на сочетании двух комплементарных амбифильных синтонов, для получения конденсированных пиранов. Предлагается новый косвенный метод введения о-гидроксибензильной группы как в электроноизбыточные, так и в электронодефицитные 5- и 6-членные гетероциклы. Благодаря своему разнообразию и наличию нескольких реакционных центров синтезированные гетероциклы сами могут являться родоначальниками множества классов соединений. Результаты проекта будут иметь принципиальное значение с точки зрения развития методологии органического синтеза, поскольку разработанные подходы будут применимы к широкому кругу высокополяризованных гетероциклических соединений, имеющих в своей структуре пуш-пульные кратные связи, и в случае реализации проекта могут быть распространены на пяти- и шестичленные ароматические гетероциклы.
В итоге, будет создана новая общая методология построения различных гетероциклических систем на основе аддитивных реакций большого количества различных высокополяризованных 4Н-хроменов. Гибкость предлагаемых подходов обеспечивается широким выбором структурно разнообразных хроменов, а также комплементарных им реагентов.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Корженко К.С., Осянин В.А., Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Демидов О.П., Климочкин Ю.Н.
The reactions of electron-deficient 1H-benzo[f]chromenes with 2,3-dimethylbenzothiazol-3-ium iodide
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 58, No. 11, P. 634-638 (год публикации - 2022)
10.1007/s10593-022-03137-z
2.
Осипов Д.В., Корженко К.С., Осянин В.А., Красников П.Е., Климочкин Ю.Н.
[3+3] Сyclocondensation of β-carbonyl-substituted 1Н-benzo[f]chromenes with 3-amino-1,2,4-triazoles: synthesis of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 58, No. 11, P. 651-655 (год публикации - 2022)
10.1007/s10593-022-03129-z
3.
Семенова И.А., Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н.
A synthesis of carbonyl-substituted 4-aryl-4Н-benzo[h]chromenes based on a three-component condensation of α-naphthol, aromatic aldehydes, and β-enaminones
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 58, No. 11, P. 656-660 (год публикации - 2022)
10.1007/s10593-022-03130-6
4. Осянин В.А., Осипов Д.В., Красников П.Е., Ширяев В.А. [4+2]-Циклоприсоединение 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и о-хинонметидов: синтез ареноконденсированных 2-диметиламино-4Н-1,3-оксазинов Известия Академии наук. Серия химическая, № 11, С. 2451-2459 (год публикации - 2022)
5.
Осипов Д.В., Корженко К.С., Осянин В.А.
Catalyst-free aza-Michael addition of azoles to 3-hydroxypyridine-based quinone methides
Tetrahedron (год публикации - 2022)
10.1016/j.tet.2022.133181
Публикации
1.
Семенова И.А., Осипов Д.В., Красников П.Е., Осянин В.А., Климочкин Ю.Н
Synthesis of β-vinyl-substituted 4Н-chromenes and [4+2] cycloaddition reactions involving them
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 59, No. 4/5, P. 260-266 (год публикации - 2023)
10.1007/s10593-023-03191-1
2.
Семенова И.А., Осипов Д.В., Осянин В.А., Красников П.Е., Климочкин Ю.Н
A formal [4+1] cycloaddition of dimethoxycarbene to 3-perfluoroacyl-4H-chromenes: the synthesis of areno-condensed 7,7a-dihydro-4H-furo[3,4-b]pyrans
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 59, No. 1/2, P. 96-100 (год публикации - 2023)
10.1007/s10593-023-03167-1
3.
Осипов Д.В., Корженко К.С., Осянин В.А
Three-Component Condensation of β-Ketonitriles, 4-Fluorobenzaldehyde, and Secondary Cyclic Amines
Reactions, Vol 3, No. 4, P.625-633 (год публикации - 2023)
10.3390/reactions3040042
4. Корженко К.С., Юшкова А.C., Ращепкина Д.А., Демидов О.П., Осипов Д.В., Осянин В.А. [4+2]-Циклоприсоединение пуш-пульных стиролов и 1,2-нафтохинон-1-метидов. Синтез 2-арил-2,3-дигидро-1H-бензо[f]хроменов CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS (год публикации - 2024)
Аннотация результатов, полученных в 2024 году
В ходе третьего года выполнения проекта разработаны новые подходы к синтезу замещенных 3-(2-циановинил)-4Н-хроменов и изучена их реакционная способность в отношении аммиака, первичных аминов, бензамидина. Был разработан метод получения хроменопиридинов и хроменопиримидинов. Исследована дивергентность поведения β-карбонилзамещенных 1H-бензо[f]хроменов в условиях реакции Анри. Разработан метод получения 2-(2-нитровинил)-1H-бензо[f]хроменов.
Синтезирована обширная серия дигидрохинолинонов и пиридинов, содержащих (2-гидрокси-1-нафтил)метильный фрагмент на основе трехкомпонентной реакции бензохроменкарбальдегидов, метиленактивных СН-кислот (димедона, ацетилацетона, бензоилуксусного эфира, ацетофенона, 1-тетралона, 1-инданона, β-цианокетонов) и аммиака.
Разработан метод получения винилхроменов по реакции Виттига из хроменкарбальдегидов. Полученные β-винил-замещенные 4Н-хромены вводились в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с электронодефицитными карбо- и гетеродиенофилами, такими как индан-1,2,3-трион, диметилацетилендикарбоксилат, диэтил-2,3-дицианофумарат, с образованием соответствующих циклоаддуктов.
Разработан метод получения метил-2-(1Н-бензо[f]хромен-2-ил)-2-оксоацетов. Изучена реакционная способность (4Н-хромен-3-ил)-2-оксоацетатов с 1,3-N,N- и 1,3-N,С-бинуклеофилами (2-аминобензимидазолом, о-фенилендиамином, 2-цианометилбензимидазолом), что позволило синтезировать серию конденсированных пиридинов и пиримидинов. Продемонстрирована дивергентность взаимодействия метоксалил-замещенного хромена с 2-цианометилбензимидазолом, которая показывает возможность образования бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридина в условиях основного катализа или 2-пиридона в случае кислотного катализа. Показано, что в условиях реакции Анри из метоксалил-замещенных хроменов образуются дигидробензо[5,6]хромено[2,3-b]пиррол-9(11H)-оны. Разработан метод синтеза аминохроманов и β-аминовинилкетонов путем взаимодействия метоксалил-замещенного хромена с морфолином и ариламинами соответственно.
Разработан метод получения 7-(трифторметил)-4,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиримидин-7-олов из 2-трифторацетил-1Н-бензо[f]хроменов и 5-амино-1Н-пиразолов. Реакцией 1Н-бензо[f]хромен-2-карбальдегидов или трифторацетилхроменов с 3-амино-1Н-1,2,4-триазолом, 5-(метилтио)-3-амино-1H-1,2,4-триазолом и 5-(трифторметил)-3-амино-1H-1,2,4-триазолом были получены [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины.
Предложен метод получения 2-арил-N,N-диметил-2,3-дигидро-1H-бензо[f]хромен-3-аминов путем [4+2]-циклоприсоединения нитрозамещенных β-(N,N-диметиламино)стиролов с предшественниками 1,2-нафтохинон-1-метидов. Разработан метод получения 2-ацил-1Н-бензо[f]хроменов из ацетил-, адамантаноил- и пивалоилвиниламинов и нафтольных оснований Манниха.
На основе реакции Раухута-Курье с участием высокополяризованных 4Н-хроменов предложен способ получения частично гидрированных бензконденсированных пирано[4,3-b]пиранов.
По результатам выполнения проекта опубликовано 2 статьи в журналах, входящих в базы Web of Science, Scopus и RSCI: Organic Letters (1 квартиль) и Chemistry of Heterocyclic Compounds (3 квартиль). В журнал Asian Journal of Organic Chemistry (1 квартиль) направлена статья, которая в настоящее время проходит рецензирование. Результаты работы по проекту представлены на научных конференциях в виде 4-х тезисов докладов.
Публикации
1.
Корженко К.С., Юшкова А.С., Осипов Д.В., Ращепкина Д.А., Демидов О.П., Осянин В.А.
Divergent Transformations of 2-Nitro-1H-benzo[f]chromenes in Reactions with Alkylidenemalononitriles: Access to Naphtho[2,1-b]furans via Base-Mediated Pyran Ring Contraction
Organic Letters, Vol 26, P. 1310-1315 (год публикации - 2024)
10.1021/acs.orglett.3c03879
2.
Демидов М.Р., Осянин В.А., Климочкин Ю.Н
An oxidative cleavage of arene-condensed 4H-pyrans via the Grob–Wharton fragmentation
CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, Vol 60, No. 3/4, P. 143-149 (год публикации - 2024)
10.1007/s10593-024-03310-6
Возможность практического использования результатов
В перспективе полученные результаты могут стать основой при разработке новых антидиабетических препаратов, что позволит решить проблему импортозамещения. Привлечение молодых ученых, аспирантов и студентов для участия в проекте способствовало развитию кадрового потенциала российской науки, воспитанию нового поколения российских ученых и закреплению молодежи в сфере науки и образования. В ходе выполнения проекта был сформирован работоспособный творческий коллектив, способный проводить научные исследования на мировом уровне, включающий высококвалифицированных ключевых исполнителей проекта, обладающих уникальным опытом работы в области органического синтеза, а также молодых ученых, способных успешно выполнять поставленные задачи. В ходе выполнения проекта были подготовлены и успешно защищены 3 кандидатские диссертации Семеновой И.А., Корженко К.С. и Ращепкиной Д.А.