КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-75-00014
НазваниеПоиск новых молекулярных мишеней в терапии первичных злокачественных опухолей костей
Руководитель Галембикова Айгуль Рафиковна, Кандидат медицинских наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Республика Татарстан (Татарстан)
Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология
Ключевые слова остеосаркома, саркома Юинга, ингибиторы рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, резистентность, химиотерапия, репарация повреждений ДНК, апоптоз, сенситизация.
Код ГРНТИ76.29.49
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Саркомы мягких тканей (СМТ) и первичные злокачественные опухоли костей относятся к мезенхимальным опухолям. Остеосаркома является наиболее часто встречающейся первичной злокачественной опухолью костной ткани (35%), на втором месте стоит саркома Юинга, в то время как остальные гистологические формы встречаются достаточно редко. Несмотря на то, что первичные злокачественные опухоли костей встречаются довольно редко, данные новообразования характеризуются крайне агрессивным характером течения и плохим прогнозом вследствие быстрого инвазионного роста и частых послеоперационных осложнений (метастазы и рецидивы). Для пациентов с рецидивирующими и метастатическими формами заболевания возможности нехирургических методов лечения остаются весьма ограниченными. Это обусловлено множеством факторов, среди которых следует выделить генетическую и гистологическую гетерогенность как первичных новообразований, так и очагов метастатических поражений, а также отсутствием молекулярных мишеней, что существенным образом ограничивает использование имеющихся в арсенале врачей-онкологов таргетных препаратов. В настоящее время основным методом лечения остеосаркомы и саркомы Юинга является неоадъювантная химиотерапия с последующей хирургической резекцией и адъювантной химиотерапией. Лучевая терапия менее эффективна и применяется редко (в основном при саркоме Юинга). Однако полихимиотерапия часто сопровождается побочными эффектами вследствие системных резорбтивных эффектов (кардио-, нефро-, гепатотоксичность, угнетение гемопоэза и иммунной системы) и редко приводит к полной ремиссии заболевания. Известно, что 5-летняя выживаемость пациентов с метастатическими формами остеосаркомы или саркомы Юинга составляет не более 20-30%, что существенно ниже по сравнению с пациентами с локализованной формой заболевания(70-80%). В настоящее время известно несколько таргетных препаратов, дающие редкие объективные ответы у пациентов с метастатическими формами остеосарком. К ним относятся, в первую очередь, сорафениб, используемый в качестве монотерапии или в сочетании с эверолимусом, а также регорафениб. Тем не менее, несмотря на изначальную эффективность данной терапии, периоды ремиссии у пациентов с данными формами злокачественных новообразований являются непродолжительными (не более 6 месяцев), а случаи излечения не описаны. Известно, что химиотерапия направлена на образование повреждений ДНК и индукцию апоптоза, а таргетная терапия – на блокаду мишени, гиперэкспрессированной в том или другом новообразовании. Также является очевидным, что успех химиотерапии будет зависеть от эффективности репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках, а эффективность таргетной терапии – от наличия той или другой молекулярной мишени, а также от степени гетерогенности опухоли, т. е. от соотношения "мишень-положительных" клеток к опухолевой массе. Так же известно, что некоторые таргетные препараты, являющиеся ингибиторами рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, влияют на эффективность репарации повреждений ДНК.
В связи с вышеизложенным, является актуальным изучение молекулярных механизмов действия таргетных препаратов на процессы репарации повреждений ДНК. Это, в свою очередь, позволит выявить новые молекулярные мишени для изучение эффективности комбинированного использования химио- и таргетных препаратов, что, на наш взгляд, приведет к сенситизации опухоли к используемым в настоящее время химиопрепаратам и существенным образом повысит эффективность проводимой химиотерапии. Одной из задач научного проекта будет являться изучение функционального состояния систем репарации повреждений ДНК в клетках остеосарком и саркомы Юинга. Для решения данной задачи будут использованы тесты по оценке функциональной активности систем репарации повреждений ДНК в клетках остеосарком и саркомы Юинга – сравнительный анализ экспрессии белков репарации до и после индукции повреждений ДНК, тест ДНК-комет, проточная цитометрия с использвоанием репортерных GFР-содержащих конструкций и др. Будут получены клеточные суб-линии остеосарком и саркомы Юинга, стабильно экспрессирующих оригинальные репортерные конструкции, которые будут содержать сайты для образования двунитевых разрывов (ДНР) ДНК. На данных клеточных линиях будет проведена оценка способности таргетных препаратов влиять (предположительно ингибировать) процессы репарации ДНР ДНК. Успешное выполнение данной научной задачи приведет к обнаружению в клетках остеосарком и саркомы Юинга молекулярных дефектов в системах репарации повреждений ДНК, что в дальнейшем позволит разработать прицельную терапию, направленную на индукцию летальных (т.н. нерепарируемых) повреждений ДНК. Также при выполнении данной задачи будут проведены исследования по выявлению взаимосвязи между химиочувствительностью и функциональной активностью белка-онкосупрессора р53. В связи с тем, что до настоящего времени не обнаружено сигнальных путей, определяющих пролиферативный потенциал клеток остеосарком и саркомы Юинга, одной из научных задач данного проекта будет являться обнаружение признаков активации сигнальных путей, играющих роль в пролиферации опухолевых клеток. Использование селективных ингибиторов, а также киРНК к выявленным сигнальным путям, позволит идентифицировать в клетках остеосарком и саркомы Юинга мишени для последующей разработки таргетной терапии больных с данными заболеваниями, которых в настоящее время в арсенале врачей-онкологов не имеется. На заключительном этапе данного проекта будут получены данные о способности таргетных препаратов влиять на репарацию повреждений ДНК. Это, в свою очередь, создаст предпосылки для их клинического применения в сочетании с химиопрепаратами с целью усиления цитотоксического эффекта последних и снижения частоты рецидивов остеосарком и саркомы Юинга.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ