КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 21-73-00296
НазваниеРазработка подхода к созданию метаболических эффекторов для терапии широкого спектра расстройств, ассоциированных с нарушением АМФК-зависимых сигнальных каскадов
Руководитель Новикова Дарья Сергеевна, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)" , г Санкт-Петербург
Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова АМФ-активируемая протеинкиназа, АМФК активатор, субстрат-селективное фосфорилирование, белок Raptor, индукция аутофагии, химерные молекулы, PHICS технология, рациональная разработка лекарственных препаратов
Код ГРНТИ31.27.51
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Наиболее рациональным подходом к терапии комплексных заболеваний является поиск и разработка таргетных препаратов. В основе подобных препаратов заложен персонализированный подход, так как они нацелены на механизмы, характерные для того или иного типа заболевания. Такие препараты в итоге призваны заменить малоселективные соединения. Предлагаемый проект направлен на разработку химерной молекулы - активатора АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), обладающей ярко выраженным противоопухолевым действием за счет индукции аутофагии, обусловленной селективным таргетированием mTOR сигнального каскада.
АМФК является ключевым ферментом, координирующим разнообразные метаболические и неметаболические процессы, основная задача которой заключается в поддержании энергетического баланса для успешного и бесперебойного функционирования организма. При многих патологических состояниях происходит нарушение регуляторной функции АМФК, что приводит к возникновению сопутствующих заболеваний на системном уровне, поэтому очень важно иметь возможность обеспечивать необходимый уровень функциональной активности данного фермента в организме.
В научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии СПбГТИ(ТУ) получила развитие новая для российских исследователей тематика, связанная с исследованием функции и регулирования активности АМФК. Одним из основных направлений исследования в рамках новой тематики стало изучение взаимодействия автоингибиторного и киназного доменов АМФК для рациональной разработки активных низкомолекулярных соединений. В рамках этого подхода проводятся исследования низкомолекулярных соединений, способных активировать АМФК по данному механизму. Активация АМФК вызывает множественные эффекты зачастую разнонаправленного действия, что частично объясняет отсутствие лекарственных препаратов. Таким образом, основной задачей современного этапа исследований является разработка активаторов АМФК, способных индуцировать селективное воздействие на нижестоящую мишень или контролируемый процесс.
Киназы играют важную роль в клеточной сигнализации и часто рассматриваются в качестве мишеней при разработке противоопухолевых препаратов. Одной из хорошо изученных киназ является mTOR (mammalian target of rapamycin), отвечающая за регуляцию роста и выживания клетки. В значительном количестве типов опухолевых клеток активность этой киназы повышена, и ее ингибирование валидировано в качестве терапевтической стратегии. Нарушение mTOR сигнального каскада отмечено также при многих заболеваниях, включая диабет и нейродегенеративные патологии. Существующие ингибиторы mTOR киназы имеют недостатки, ограничивающие их применение в клинической практике.
Аутофагия является базовым клеточным процессом, при котором удаляются поврежденные макромолекулы и органеллы. Она играет важную роль, обеспечивая клетку энергией и строительными блоками в условиях питательной депривации. Как главный регулятор клеточного метаболизма и аутофагии, mTORC1 (mTOR комплекс 1) является привлекательной фармакологической мишенью для управления аутофагией. Инициация аутофагии взаимно регулируется mTORC1 и АМФК в ответ на динамические изменения питательных веществ и энергетического статуса клетки.
Важной мишенью сигнального каскада АМФК-mTOR является белок Raptor. Являясь адаптерным белком, он представляет основу mTORC1 комплекса. Фосфорилирование Raptor по Ser792, которое осуществляет АМФК, негативно регулирует mTORC1 комплекс. Такое опосредованное воздействие на mTOR является с одной стороны более щадящим, чем прямое воздействие низкомолекулярными или пептидными агентами, но в то же время более таргетным в контексте индукции аутофагии за счет участия АМФК. При этом идея многократно повысить селективность АМФК в отношении Raptor является новой и не встречается в литературных источниках.
Сигнальный путь АМФК-mTOR осуществляет регуляцию аутофагии. Активация аутофагии может в конечном итоге вызвать запрограммированную гибель клеток. В основе противоопухолевого действия ряда клинически одобренных препаратов лежит способность вызывать гибель опухолевых клеток через аутофагию. Поэтому индукция аутофагии является еще одним способом терапии раковых заболеваний наряду с индукцией апоптоза.
Недавно была предложена новая стратегия в противораковой терапии, основанная на использовании химерных структур, ориентированных на протеолиз (PROteolysis TArgeting Chimera, PROTAC), суть которой заключается в низкомолекулярном стимулировании деградации белков, важных для опухолевого генеза. В 2020 году данная стратегия получила развитие при разработке химерных молекул, индуцирующих фосфорилирование (phosphorylation-inducing chimeric small molecules, PHICS). Мы предлагаем использовать этот новый в медицинской химии подход для разработки химерной молекулы, способной не просто активировать АМФК, а обеспечить целевое воздействие на запрограммированную гибель клеток.
Для форсирования противоопухолевого действия АМФК рассматриваемый подход может быть реализован следующим образом. С одной стороны необходима структура, повышающая каталитическую активность АМФК; с другой стороны - структура, аффинная к субстрату АМФК, фосфорилирование которого приводит к гибели раковых клеток. Объединение двух фрагментов через гибкий линкер позволит сблизить в пространстве активированную АМФК и целевой субстрат, повысить вероятность фосфорилирования целевой киназной мишени среди всех возможных мишеней АМФК, присутствующих в клетке, и тем самым повысить субстратную специфичность АМФК. В качестве субстрата, опосредующего противоопухолевое действие АМФК, мы предлагаем использовать белок Raptor.
Необходимо отметить, что идея повышения субстратной специфичности АМФК с использованием химерных молекул является абсолютно новой. Основная цель, заложенная исследователями, разработавшими PHICS концепцию, это возможность вызывать de novo фосфорилирование, то есть фосфорилирование киназами тех мишеней, которые не являются их субстратами. В свою очередь АМФК является мастер-регулятором, осуществляющим фосфорилирование огромного количества мишеней; многие ее субстраты еще не известны, каждый год исследователи идентифицируют новые белковые объекты, вовлеченные в АМФК-зависимый сигнальный каскад. В связи с этим, предложенная идея крайне привлекательна, и в случае реализации откроет возможность для эффективного и безопасного использования активаторов АМФК в терапевтической практике.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ