Разработка и исследование новых инновационных лекарственных препаратов для терапии аутоиммунных заболеваний

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-73-00119

НазваниеРазработка и исследование новых инновационных лекарственных препаратов для терапии аутоиммунных заболеваний

Руководитель Делягина Екатерина Сергеевна, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук , Ивановская обл

Конкурс №60 - Конкурс 2021 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые слова лекарственные соединения, барицитиниб, полимеры, плюроники, циклодекстрины, металлоорганические каркасы, мицеллярные системы, комплексообразование, гибридные материалы, биодоступность, системы доставки

Код ГРНТИ31.15.25

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
За последние десятилетия усилилось понимание того, что многие болезни человека связаны с расстройствами иммунной системы, которая вместо функции защиты здоровья и самой жизни организма запускает саморазрушающие аутоиммунные процессы. Аутоиммунные заболевания представляют собой обширный класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, которые являются одними из наиболее трудно излечимых нарушений иммунной системы. Назначаемые лекарственные препараты позволяют облегчить общее состояние больного, достичь ремиссии и снизить риск развития инвалидности у больных. Однако постоянный прием данных лекарств в больших дозах снижает общий иммунный фон, приводит к развитию осложнений, а также вызывает привыкание к препарату и уменьшению его эффективности. В связи с этим, разработка новых более эффективных и обладающих менее выраженной токсичностью лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний является первоочередной задачей. Вклад ученых в решение этой проблемы состоит не только в синтезе новых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), но и в грамотном подборе вспомогательных веществ для улучшения физико-химических (растворимость, стабильность и др.) и биологических (биодоступность, цитотоксичность и др.) свойств АФИ. Цель данного проекта состоит в разработке научных основ получения новых инновационных лекарственных форм барицитиниба с улучшенными свойствами и системой доставки. Барицитиниб – противовоспалительный препарат нового поколения, представитель класса янус-киназ, используемый в лечении аутоиммунных заболеваний. В последних медико-биологических исследованиях было показано, что его прием ассоциируется со снижением смертности пациентов с COVID-19 [Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2031994.]. На данный момент барицитиниб не является досконально изученным и все еще проходит постмаркетинговые наблюдения. По имеющимся на сегодняшний день данным, барицитиниб считается весьма перспективным лекарственным препаратом, однако он плохо растворим в водной среде, и появились серьезные опасения в отношении его безопасности. Таким образом, изучение и улучшение фармакологически значимых физико-химических свойств иммуномодулятора нового поколения является одной из актуальных задач фармацевтической химии. Для создания новых водорастворимых и менее токсичных лекарственных форм барицитиниба предлагается использование солюбилизаторов различной природы, к числу которых относятся полимеры фармацевтического назначения, плюроники, являющиеся три-блоксополимерами и образующие полимерные мицеллы, и циклодекстрины – молекулярные контейнеры природного происхождения, способные к образованию внутримолекулярных комплексов включения с органическими субстратами. На основе результатов проведенных исследований будет проведен скрининг наиболее эффективных солюбилизаторов. Для понимания их солюбилизирующего действия необходимо изучение взаимодействий барицитиниба с полимерами, плюрониками и циклодекстринами различного строения, установление основных закономерностей влияния природы и свойств солюбилизаторов на степень проявления солюбилизирующего эффекта. Все это позволит предложить наиболее эффективные вспомогательные вещества для получения лекарственных форм барицитиниба с улучшенными свойствами. В последние годы в литературе появились работы, касающиеся применения металл-органических каркасов (МОК) для доставки лекарственных препаратов. К таким системам можно отнести полученные относительно недавно металл-органические каркасы на основе циклодекстринов. Циклодекстринсодержащие МОК обладают кристаллической структурой и системой пор разного диаметра, благодаря которой они могут адсорбировать низкомолекулярные вещества, выступая не только в качестве носителя, но и эффективного солюбилизатора, ввиду того, что при растворении каркас распадается на исходные циклодекстрины, способные формировать комплексы включения, повышая тем самым растворимость липофильных соединений. Данное направление находится на начальном пути своего развития, и в данном исследовании впервые предложено использование металл-органических каркасов на основе циклодекстринов для иммобилизации и транспорта барицитиниба. Получение новых лекарственных форм барицитиниба с улучшенными свойствами представляет собой чрезвычайно актуальную задачу, для решения которой в рамках настоящего проекта будут использованы передовые разработки в области супрамолекулярной и физической химии, молекулярной биологии и фармацевтики.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Гарибян А.А. Термодинамика комплексообразования природного и модифицированных β-циклодекстринов с барицитинибом - иммуномодулятором нового поколения Сборник тезисов. Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2022», г. Москва, 11-22 апреля, https://lomonosov-msu.ru/rus/event/7500/ (год публикации - 2022)

2. Гарибян А.А., Агафонов М.А., Делягина Е.С. Использование плюроника F127 для улучшения биофармацевтических свойств барицитиниба Сборник тезисов. II школа молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации», г. Москва, 5-7 апреля, http://pharma.muctr.ru/#rec371623644 (год публикации - 2022)

3. Гарибян А.А. Термодинамика комплексообразования циклодекстринов с барицитинибом – иммуномодулятором нового поколения Сборник тезисов. IX Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия, физика, биология: пути интеграции», г. Москва, 20-22 апреля, https://chemphysbioint.ru/ (год публикации - 2022)

4. Гарибян А.А., Делягина Е.С., Агафонов М.А., Ходов И.А., Терехова И.В. Effect of pH, temperature and native cyclodextrins on aqueous solubility of baricitinib Journal of Molecular Liquids, V. 360, P. 119548 (год публикации - 2022)
10.1016/j.molliq.2022.119548

5. Гарибян А.А., И.В. Терехова И.В. Супрамолекулярные комплексы природных и модифицированных циклодекстринов с барицитинибом – иммуномодулятором нового поколения Сборник научных трудов XIX Международной конференции г. Туапсе, 18–23 сентября 2022 г., Сборник научных трудов XIX Международной конференции г. Туапсе, 18–23 сентября 2022 г., С. 13. (год публикации - 2022)

6. Гарибян А.А., Делягина Е.С., Терехова И.В. Thermodynamics of Complexation of Native and Polymeric β-cyclodextrins with Baricitinib XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia, Казань, 22-27 августа, 2022 г., С. 198. (год публикации - 2022)

7. Гарибян А.А. Циклодекстрины и металл-органические каркасы на их основе как носители иммуномодулятора барицитиниба Современные тенденции развития функциональных материалов, г. Сочи, Сириус, 16-18 ноября 2022 г. (год публикации - 2022)

8. Гарибян А.А., Делягина Е.С., Терехова И.В. Improving properties of baricitinib due to interaction with Pluronic micelles Journal of Molecular Liquids (год публикации - 2023)
10.1016/j.molliq.2023.121968

9. Алексеенко П.С., Гарибян А.А., Делягина Е.С. Солюбилизация барицитиниба полиэтиленгликолями разной степени полимеризации Сборник тезисов всероссийской школы-конференции молодых ученых "Дни науки в ИГХТУ", Тезисы докладов, Иваново, 24-28 апреля 2023 г., С. 221 (год публикации - 2023)

10. Делягина Е.С., Гарибян А.А., Терехова И.В. Сравнительный анализ влияния нативного и полимерного бета-циклодекстринов на растворимость и мембранную проницаемость барицитиниба Журнал физической химии (год публикации - 2023)

Публикации