Панкрео-, эндотелио- и нейропротективные свойства производных ГАМК

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00192

НазваниеПанкрео-, эндотелио- и нейропротективные свойства производных ГАМК

Руководитель Тюренков Иван Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , Волгоградская обл

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-101 - Экспериментальная медицина

Ключевые слова Сахарный диабет, диабетическая ангиопатия, энцефалопатия, ГАМК, белок Клото, NF-kB, Nrf-2, бета-клетки, инсулин, воспаление, апоптоз, пролиферация, белок Клото, панкреопротекция, нейропротекция

Код ГРНТИ76.31.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Распространение сахарного диабета (СД) в мире носит характер пандемии. К 2040 году прогнозируется увеличение числа зарегистрированных больных СД 2 типа до 642 млн. человек в мире и до 5,8 млн. в России [Дедов И.И., 2016; Htay T., 2019]. Больные с СД имеют повышенный риск ишемического инсульта, сердечной недостаточности, нефропатии, ретинопатии [Dal Canto E., 2019]. Все это ложится тяжелым и экономически и социальным бременем на современное общество. Cахароснижающие препараты, даже при долговременном контроле гликемии не профилактируют макро- и микроангиопатии, не снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а в ряде случаев могут повышать риск развития инфаркта миокарда, инсульта [Heyward R.A., 2015]. В этой связи особенно актуальным является поиск новых путей фармакотерапии СД, одновременно направленной на нормализацию углеводного обмена и на профилактику его осложнений. Рецепторы ГАМК обнаруживаются в клетках нервной системы, в сосудах, а также в бета-клетках поджелудочной железы, где их активация ведет к подавлению воспаления, апоптоза и способствует пролиферации бета-клеток, что формирует панкреопротективные эффекты ГАМК в условиях воздействия диабетогенных факторов [Soltani N., 2011; Courtney M., 2013; Tian J., 2013; Purwana I., 2014; Rezania A., 2014; Wan Y., 2015; Ben-Othman N., 2017; Li J., 2017; Korol S.V., 2018, 2020]. Белок Клото обладает широким спектром биологической активности [Нестерова А.А., 2020]. При мутации в гене Клото у животных наблюдается синдром, напоминающий старение человека, включая короткую продолжительность жизни. Гиперэкспрессия этого белка замедляет развитие старения и повышает продолжительность жизни. Это сделало целесообразным поиск путей фармакологического воздействия на белок Клото. Результаты работ последних лет показали, что нейро-, эндотелио-, и панкреопротективное действие ГАМК реализуется при участии белка Клото, ограничивающего экспрессию транскрипционного ядерного фактора каппа-би (NF-kB) и, вследствие этого тормозящего запуск развития провоспалительных, прооксидантных, проапоптотических эффектов [Nisr R.B., 2019]. Также установлено, что белок Клото активирует ядерный транскрипционный фактор Nrf-2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), препятствующий действию вышеперечисленных диабетогенных процессов [Garcia C.V., 2017] и активирующего сигнальные пути SIRT, PI3K, Akt и FOXO, что приводит к уменьшению воспаления, оксидативного стресса, апоптоза и гибели бета-клеток поджелудочной железы, эндотелиоцитов, нейронов и к усилению их регенерации. Можно предположить, что производные ГАМК оказывают нейропротективное, эндотелиопротективное действие, в том числе и при ишемии головного мозга на фоне СД, вследствие активации белка Клото. Вещества, оказывающее нейропротективное действие могут тормозить апоптоз и улучшать функциональное состояние бета-клеток поджелудочной железы [Островская Р.У., 2019], что свидетельствуют о перспективности изучения панкреопротективного действия ГАМК-ергических препаратов, которые улучшают функции эндотелия при экспериментальном СД и снижают неврологические расстройства при нарушениях мозгового кровообращения в клинике, для разработки на их основе антидиабетогенных средств с поливалентным действием. Гипергликемия сопряжена с повышением активности NF-kB, увеличением, продукции провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF.), активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что приводит к повреждению мембран клеток (в т.ч. бета-клеток, эндотелиоцитов, нейронов) и ухудшению их функционального состояния. В работе будет впервые изучена возможная связь отмеченных эффектов с изменением экспрессии белка Клото, транскрипционных факторов NF-kB и Nrf-2, а также с активации сигнальных белков (SIRT1, PI3K/Akt, FOXO), подавляющих воспаление, оксидативный стресс и предупреждающих апоптоз и гибель панкреоцитов, эндотелиоцитов и нейронов. Будут впервые изучены панкрео-, эндотелио- и нейропротективные свойства ГАМК-ергических средств и результаты работы могут лечь в основу новой стратегии профилактики и лечения СД и его осложнений. Полученные результаты о антидиабетогенном потенциале ГАМК-позитивных средств и их комбинации с другими гипогликемическими препаратами могут быть быстро транслированы в клинику, что позволит повысить эффективность гипогликемической терапии, снизить нежелательные эффекты и расширить спектр плейотропных свойств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Наталья В.Г., Ольга С.В., Евгений С. О., Руслан И.Б., Игорь А.Л., Иван Н.Т., Николай С.К., Дмитрий А.Б., Денис В.К., Лариса В.Б., Сергей В.М. Synthesis, structure, and biological activity of 4-hetaryl-2-pyrrolidones containing a pyrazole ring Chemistry of Heterocyclic Compounds, 58(11):598-607 (год публикации - 2022)
10.1007/s10593-022-03140-4

2. Fioravanti R., Proia E., Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Ковалев Н.С., Sheikin D.S., Kirillov I.A., Nawrozkij M.B., Vernigora A.A., Brunilina L.L., Fiorentino F., Mladenović M., Rotili D., Ragno R. Pyrimidine thioethers: A novel class of antidepressant agents, endowed with anxiolytic, performance enhancing and nootropic activity European Journal of Medicinal Chemistry, V.245. Pt 2. P. 114902 (год публикации - 2022)
10.1016/j.ejmech.2022.114902

3. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Дубровина М.А., Абросимова Е.Е., Ковалев Н. С., Петров В.И. Влияние препаратов с ГАМК-ергическим действием на массу тела, глюкозотолерантность и инсулинорезистентность у мышей с ожирением Медицинский вестник Северного Кавказа (год публикации - 2022)

4. Тюренков И.Н., Смирнов А.В., Бакулин Д.А., Великородная Ю.И. Морфологические особенности миокарда при экспериментальном сахарном диабете и его фармакологической коррекции мефаргином Волгоградский научно-медицинский журнал, Т. 19, № 4, С. 25-29. (год публикации - 2022)

5. Смирнов А.В., Бисинбекова А.И., Файбисович Т.И. Морфофункциональные изменения головного мозга при сахарном диабете Вестник волгоградского государственного медицинского университета, Т. 19, № 3. С. 3-8. (год публикации - 2022)
10.19163/1994-9480-2022-19-3-3-8

Публикации

1. Тюренков И.Н., Великородная Ю.И., Бакулин Д.А., Смирнов А.В. Влияние аминалона и пикамилона на активацию инфламмасомы NLRP3 в панкреатоцитах при аллоксан-индуцированном сахарном диабете Вестник Волгоградского государственного медицинского университета, Т. 20. № 1. С. 132-136. (год публикации - 2023)
10.19163/1994-9480-2023-20-1-132-136

2. Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Бакулин Д.А. Синергия в действии ГАМК и гипогликемических препаратов Проблемы эндокринологии, Т. 69. № 4. С. 61-69. (год публикации - 2023)
10.14341/probl13257

3. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Борисов А.В., Абросимова Е.Е., Верхоляк Д.В., Васильева О.С. Эндотелиопротективное действие ГАМК и нового производного ГАМК - композиции МФБА у животных после длительной диабетической гипергликемии Экспериментальная и клиническая фармакология, Т. 86. № 7. С. 13-18. (год публикации - 2023)
10.30906/0869-2092-2023-86-7-13-18

4. Бугаева Л.И., Денисова Т.Д., Тюренков И.Н. Влияние новой композиции мефебута и L-аргинина на пренатальное развитие плодов крыс Экспериментальная и клиническая фармакология, Т. 86. № 6. С. 13-16. (год публикации - 2023)
10.30906/0869-2092-2023-86-6-13-16

5. Tyurenkov I.N., Bakulin D.A., Velikorodnaya Yu.I., Borisov A.V., Abrosimova E.E., Smirnov A.V., Snigur G.L., Surin S.S., Kavalerova D.A., Vasilyeva O.S. Pancreatic β-cell protective effect of novel GABA derivatives in rats with type 2 diabetes Research Results in Pharmacology, Т. 9. № 3. С. 59-70. (год публикации - 2023)
10.18413/rrpharmacology.9.10042

6. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Смирнов А.В., Экова М.Р., Бисинбекова А.И., Снигур Г.Л., Великородная Ю.И., Морковин Е.И., Верхоляк Д.В., Васильева О.С. Нейропротективные свойства ГАМК и её производных при диабетической энцефалопатии у старых животных Фармация и фармакология, Т. 11. № 3. С. 211-227. (год публикации - 2023)
10.19163/2307-9266-2023-11-3-211-227

7. Тюренков И.Н., Смирнов А.В., Бакулин Д.А., Великородная Ю.И., Быхалов Л.С. Патоморфоз экспериментальной диабетической кардиомиопатии при фармакологической коррекции сукцикардом Волгоградский научно-медицинский журнал, Т. 20. № 1. С. 53-57. (год публикации - 2023)

8. Шмидт М.В., Смирнов А.В., Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Великородная Ю.И., Коломыцев В.В., Гэрюнова Л.В. Особенности экспрессии BDNF в головном мозге крыс при экспериментальном моделировании сахарного диабета I типа Волгоградский научно-медицинский журнал, Т. 20. № 3. С. 58-63. (год публикации - 2023)

9. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Андриашвили Т.М., Бацунов А.И., Болохов Н.С., Соколова А.А. Скрининг в ряду структурных аналогов ГАМК веществ с панкреопротективным действием Лекарственный вестник, Т. 24. № 3 (91). С. 36-42. (год публикации - 2023)

10. Бакулин Д.А., Тюренков И.Н., Верхоляк Д.В., Пустынников В.Э., Фомичев Е.А. Влияние нового циклического производного ГАМК на функциональное состояние эндотелия в условиях длительного экспериментального сахарного диабета Лекарственный вестник, Т. 24. № 3 (91). С. 16-20. (год публикации - 2023)

11. Ковалерова Д.А., Снигур Г.Л., Сурин С.С., Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Сахарова Э.Ю. Особенности экспрессии белка Клото в почках крыс при экспериментальной гипергликемии на фоне фармакологической коррекции производными ГАМК Журнал анатомии и гистопатологии, № 4 (год публикации - 2023)

12. Смирнов А.В., Бисинбекова А.И., Бакулин Д.А., Тюренков И.Н. Морфофункциональные изменения моторной коры головного мозга при экспериментальном сахарном диабете 1 типа Вестник волгоградского государственного медицинского университета (год публикации - 2024)

13. Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Дубровина М.А., Бакулин Д.А., Куркин Д.В. ГАМК-ергическая система в регуляции функционирования бета-клеток поджелудочной железы в условиях нормы и при сахарном диабете Успехи физиологических наук, Т. 54. № 2. С. 86-104. (год публикации - 2023)
10.31857/S030117982302008X