Исследование молекулярно-генетических механизмов патогенеза возрастной макулярной дегенерации и поиск биологических маркеров эффективности ее лечения: клинико-экспериментальное исследование

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00047

НазваниеИсследование молекулярно-генетических механизмов патогенеза возрастной макулярной дегенерации и поиск биологических маркеров эффективности ее лечения: клинико-экспериментальное исследование

Руководитель Кожевникова Оюна Суранзановна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" , Новосибирская обл

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова Старение, сетчатка, возрастная макулярная дегенерация, молекулярно-генетические предпосылки, биомаркеры, микроРНК, теломеры, РПЭ, анти-VEGF терапия, ответ на лечение, крысы OXYS

Код ГРНТИ34.03.27 34.15.65

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на выявление молекулярно-генетических предпосылок и механизмов развития возрастной макулярной дегенерации (ВМД) – комплексного нейродегенеративного заболевания, которое становится основной причиной необратимой потери зрения людьми старше 60 лет. Возраст – основной фактор риска ВМД, заболеваемость которой на фоне постарения населения, по прогнозам, к 2040 году возрастет до 288 миллионов (Wong et al. 2014). В основе патогенеза ВМД лежат характерные для старения снижение обменных и восстановительных процессов, нарушение микроциркуляции и структурной организации сетчатки, предпосылки и механизмы перехода которых в патологический процесс остаются не ясными, как и существенные различия в скорости прогрессии заболевания. По клиническим проявлениям выделяют «сухую» и «влажную» формы заболевания. При «сухой» форме ВМД (~90% всех случаев) в макулярной области выявляются друзы, перераспределение пигмента, появляются дефекты ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориокапилляров. Влажная (экссудативная, ~10%) форма характеризуется неоваскуляризацией, основным триггером которой является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Патологическая проницаемость новообразованных сосудов приводит к экссудации, накоплению различного типа жидкостей, деструкции нейросенсорной сетчатки, которые и становятся основной причиной потери зрения. Эффективных способов лечения и профилактики «сухой» формы ВМД не существует, в то время как использование антиангиогенной терапии - ингибиторов VEGF – убедительно доказано масштабными рандомизированными исследованиями и в последнее десятилетие стало «золотым стандартом» терапии в клинической практике. Тем не менее значительная вариабельность ответа, возможность развития тахифилаксии, рецидивы на фоне достижения стойкой ремиссии (Ebner et al. 2020) определяют актуальность поиска биологических маркеров - прогностических критериев эффективности терапии. ВМД – заболевание комплексной природы, развитие которого контролирует множество взаимодействующих генетических и средовых факторов, определяющих форму, скорость прогрессии заболевания и ответ на терапию. Существенно влияют на эти параметры и эпигенетические механизмы, в том числе – изменения паттернов экспрессии микроРНК, оценка которых сегодня рассматривается как перспективный подход к ранней диагностике, прогнозу течения, оценке эффективности лечения и поиску мишеней для таргетной терапии ВМД. Недавно установлено (Pogue & Lukiw, 2018), что при ВМД в сетчатке увеличивается содержание провоспалительных микроРНК (miRNA-7, miRNA-9-1, miRNA-23a/27a, miRNA-34a, miRNA-125b-1, miRNA-146a и miRNA-155), потенциально способных взаимодействовать с тысячами мРНК-мишеней и влиять таким образом на основные патогенетические процессы, включая воспаление и ангиогенез. Как многообещающие биомаркеры рассматриваются циркулирующие микроРНК, присутствующие во всех жидкостях организма, включая водянистую влагу передней камеры глаза, при этом с точки зрения доступности материала наиболее перспективными считаются микроРНК плазмы крови. Однако информация о паттернах экспрессии микроРНК в плазме крови и тем более в сетчатке на разных стадиях развития ВМД практически отсутствует. Только их исследование и сопоставление с выраженностью патологических изменений сетчатки, с особенностями течения заболевания позволят определить возможность использования циркулирующих микроРНК в качестве диагностического, прогностического или терапевтического инструмента. На исследование изменений паттерна микроРНК в сетчатке и плазме крови с возрастом и при развитии признаков ВМД, выявление наиболее перспективных с прогностической точки зрения микроРНК будет направлена экспериментальная часть настоящего проекта, которая будет выполнена на созданной в ИЦиГ СО РАН линии крыс OXYS - уникальной модели преждевременного старения, одним из проявлений которого становится развитие комплекса ключевых признаков ВМД. Клиническая часть проекта будет посвящена оценке уровней прогностически значимых микроРНК в плазме крови пациентов с ВМД в зависимости от формы заболевания, его стадии и ответа на лечение, от наличия в геноме ассоциированных с ВМД полиморфизмов, а также от уровня показателей биологического возраста - длины теломер лейкоцитов и содержания в крови митохондриальной ДНК, изменения которых выявлены при ряде ассоциированных со старением заболеваний, но при ВМД не исследовались.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Телегина Д.В., Кожевникова О.С., Антоненко А.К., Колосова Н.Г. Features of Retinal Neurogenesis as a Key Factor of Age-Related Neurodegeneration: Myth or Reality? International Journal of Molecular Sciences, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(14), 7373. (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22147373

2. Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Тарасов М.С., Никулич И.Ф., Девяткин В.А., Телегина Д.В., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. Длина теломер лейкоцитов и ответ на антиангиогенную терапию у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией Успехи геронтологии, Т.34, №6, с.823-830 (год публикации - 2021)
10.34922/AE.2021.34.6.002

3. Кожевникова О.С., Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Тарасов М.С., Никулич И.Ф., Девяткин В.А., Телегина Д.В., Колосова Н.Г. Связь длины теломер лейкоцитов с параметрами ответа на антиангиогенную терапию у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией III ОБЪЕДИНЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ФОРУМ ФИЗИОЛОГОВ, БИОХИМИКОВ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОЛОГОВ, НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. Том 2. - Под редакцией А.Г. Габибова и М.А. Островского. – М.: Издательство «Перо», 2021. – 313 с., Том 2. С.247 (год публикации - 2021)

Публикации

1. Шкляр А.А., Кожевникова О.С. Investigation of the microRNA expression dynamics in the retina of rats during aging and the development of retinopathy similar to age-related macular degeneration Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2022). Abstracts the Thirteenth International Multiconference., 2022. С. 1071. (год публикации - 2022)

2. Кожевникова О.С., Фурсова А.Ж., Дербенева А.С., Никулич И.Ф., Тарасов М.С., Девяткин В.А., Румянцева Ю.В., Телегина Д.В., Колосова Н.Г. Association between Polymorphisms in CFH, ARMS2, CFI, and C3 Genes and Response to Anti-VEGF Treatment in Neovascular Age-Related Macular Degeneration Biomedicines, Biomedicines 2022, 10(7), 1658 (год публикации - 2022)
10.3390/biomedicines10071658

3. Фурсова А.Ж., Никулич И.Ф., Дербенева А.С., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. Aqueous humor complement factor I concentration is associated with SNP of CFI gene Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology (BGRS/SB-2022). Abstracts the Thirteenth International Multiconference., 2022. С. 1034. (год публикации - 2022)
10.18699/SBB-2022-615

4. Кожевникова О.С., Фурсова А.Ж., Девяткин В.А., Румянцева Ю.В., Телегина Д.В., Дербенева А.С., Никулич И.Ф., Колосова Н.Г. Pharmacogenetic influence of complement genes genotypes on the response to anti-VEGF treatment for age-related macular degeneration in a Russian population Bioinformatics of genome regulation and structure/systems biology. Abstracts the Thirteenth International Multiconference., 2022. С. 801. (год публикации - 2022)
10.18699/SBB-2022-463

5. Кожевникова О.С., Никулич И.Ф., Дербенева А.С., Фурсова А.Ж. Ассоциация полиморфизмов в генах системы комплемента с ОКТ-маркерами ответа на анти-VEGF терапию у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией Материалы научно-практических конференций в рамках VIII Российского конгресса лабораторной медицины, 2022. С. 59. (год публикации - 2022)

6. Шкляр А.А., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. Исследование динамики экспрессии микроРНК в сетчатке крыс при старении и развитии ретинопатии, аналогичной возрастной макулярной дегенерации XIX Всероссийская молодежная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии. Материалы конференции., 2022. С. 39. (год публикации - 2022)

7. Девяткин В.А., Кожевникова О.С., Фурсова А.Ж., Дербенёва А.С., Никулич И.Ф., Тарасов М.С., Румянцева Ю.В., Телегина Д.В., Колосова Н.Г. Ассоциация полиморфизмов в гене MTOR с развитием неоваскулярной ВМД в когорте Западной Сибири IX международная конференция молодых ученых: вирусологов, биотехнологов, биофизиков, молекулярных биологов и биоинформатиков. Сборник тезисов, с. 510. 2022 (год публикации - 2022)

8. Шкляр А.А., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. Экспрессия микроРНК miR-9, miR-27a, miR-34a, miR-146a, miR-155 в сетчатке при развитии у крыс OXYS ретинопатии, аналогичной возрастной макулярной дегенерации Медицинская генетика, Т.21, №12, С. 30-32 (год публикации - 2022)
10.25557/2073-7998.2022.12.30-32

9. Телегина Д.В., Кожевникова О.С., Антоненко А.К., Колосова Н.Г. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ РАЗВИТИЯ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ III ОБЪЕДИНЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ФОРУМ ФИЗИОЛОГОВ, БИОХИМИКОВ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОЛОГОВ, НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. М.: Издательство «Перо», Том 1. С.14-15 (год публикации - 2021)

10. Кожевникова О.С., Шкляр А.А., Дербенева А.С., Никулич И.Ф., Фурсова А.Ж., Колосова Н.Г. МИКРОРНК КАК МАРКЕРЫ ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ: ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Гены и клетки, Том XVII, № 3, с.114, 2022 (год публикации - 2022)

Публикации

1. Девяткин В.А., Шкляр А.А., Фурсова А.Ж., Румянцева Ю.В., Кожевникова О.С. Аллель-специфичная ПЦР с флуоресцентно-мечеными зондами: критерии подбора праймеров для генотипирования Вавиловский журнал генетики и селекции (год публикации - 2024)

2. Фурсова А.Ж., Никулич И.Ф., Дмитриева Е.И., Гусаревич О.Г., Дербенева А.С., Васильева M.А., Кожевникова О.С., Колосова Н.Г. Клиническая эффективность антиангиогенной терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации по результатам 3-летнего наблюдения Вестник офтальмологии, Т. 139, №5, с. 45‑52. (год публикации - 2023)
10.17116/oftalma202313905145

3. Телегина Д.В., Пеунов Д.А., Козлова Т.А., Колосова Н.Г., Кожевникова О.С. Оценка состояния гематоретинального барьера при развитии признаков возрастной макулярной дегенерации у крыс OXYS Вестник Московского университета. Серия 16. Биология, Т. 78. № 3. С. 205–212 (год публикации - 2023)
10.55959/MSU0137-0952-16-78-3-8

4. Фурсова А.Ж., Никулич И.Ф., Дмитриева Е.И., Дербенева А.С., Васильева М.А., Кожевникова О.С. Прогностические критерии оптической когерентной томографии-ангиографии в оценке долгосрочной эффективности анти-VEGF терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации Вестник офтальмологии (год публикации - 2023)

5. Шкляр А.А., Никулич И.Ф., Фурсова А.Ж., Кожевникова О.С. микроРНК как маркеры при развитии и лечении возрастной макулярной дегенерации Сборник тезисов 26-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «БИОЛОГИЯ – НАУКА XXI ВЕКА»., С.272 (год публикации - 2023)

6. Антоненко А.К., Телегина Д.В., Колосова Н.Г. Различия в изменениях активности системы глутамата в сетчатке крыс при старении и развитии ретинопатии в ночное время и днём Сборник тезисов 26-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых с международным участием «БИОЛОГИЯ – НАУКА XXI ВЕКА», С.205 (год публикации - 2023)

7. Телегина Д.В., Кожевникова О.С., Колосова Н.Г. Молекулярно-генетические предпосылки развития ранних нейродегенеративных процессов в сетчатке Гены и клетки (год публикации - 2023)

8. Кожевникова О.С., Колосова О.С. Анализ экспрессии микроРНК в сетчатке крыс на ранних стадиях развития ретинопатии Гены и клетки (год публикации - 2023)

9. Кожевникова ОС, Фурсова АЗ, Дербенева АС, Никулич ИФ, Девяткин ВА, Колосова НГ. Pharmacogenetic Association between Allelic Variants of the Autophagy-Related Genes and Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment Response in Neovascular Age-Related Macular Degeneration Biomedicines, 11, 3079. (год публикации - 2023)
10.3390/biomedicines11113079

10. А.Ж. Фурсова, А.С. Дербенева, М.А. Васильева, И.Ф. Никулич, М.С. Тарасов, Ю. А. Гамза, Н.В. Чубарь, О.Г. Гусаревич, Е.И. Дмитриева, Д.В. Телегина, О.С. Кожевникова Current Data on the Age-Related Macular Degeneration Pathophysiology: Focus on Growth Factors and Neurotrophins Advances in Gerontology, Volume 13, pages 105–115 (год публикации - 2023)
10.1134/S2079057024600162

11. О. С. Кожевникова, А. А. Шкляр, Д. В. Телегина, В. А. Девяткин, Ю. В. Румянцева, А.Ж. Фурсова, Н.Г. Колосова MicroRNAs as Potential Biomarkers of Neovascular Age-Related Macular Degeneration Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry (год публикации - 2024)
10.1134/S199075082360053X