Факторы вирулентности Mycobacterium tuberculosis как новая мишень для малых молекул с перспективой создания лекарств с оригинальным механизмом действия

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 21-15-00042

НазваниеФакторы вирулентности Mycobacterium tuberculosis как новая мишень для малых молекул с перспективой создания лекарств с оригинальным механизмом действия

Руководитель Макаров Вадим Альбертович, Доктор фармацевтических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Фундаментальные основы биотехнологии" Российской академии наук" , г Москва

Конкурс №55 - Конкурс 2021 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-403 - Медицинская микробиология и вирусология

Ключевые слова Туберкулез, микобактерии, Mycobacterium tuberculosis, вирулентность, ESX, макрофаги, противотуберкулезные препараты, гетероциклические соединения, медицинская химия, лекарство, бактериальные инфекции

Код ГРНТИ76.03.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Настоящий проект направлен на комплексное изучение возможностей новой стратегии ингибирования бактерии M. tuberculosis путем подавления ее вирулентности с целью разработки оригинальных подходов к созданию нового поколения противоинфекционных препаратов с отсутствием развития резистентности. Известно, что для нормальной жизнедеятельности микобактерий туберкулеза необходимы системы секреции белков, такие как Sec, Tat и ESX, необходимых бактериям для выживания и вирулентности внутри клетки хозяина, в то время как в условиях роста in vitro эти факторы не являются существенными для выживания микобактерий. В основе нашей идеи лежит информация о хорошо известной аттенуированной вакцине M. bovis BCG (БЦЖ), у которой отсутствуют функции системы ESX-1 вследствие делеции соответcтвующей геномной области. Проект, прежде всего, посвящен поиску подходов к получению и исследованию малых молекул, способных ингибировать системы секреции ESX микобактерий туберкулеза, что откроет возможность создания препаратов, направленных на подавление вирулентности M.tuberculosis. Соответствующие эксперименты будут проведены в моделях инфекции макрофагов и у животных. Лекарственные средства подобного типа будут проявлять активность в отношении штаммов M.tuberculosis со множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ соответственно), поскольку будут направлены на новые оригинальные мишени микобактерий. Кроме того, ингибиторы вирулентности, возможно, не будут способствовать быстрому развитию у микобактерий резистентности к ним, поскольку их действие направлено не на прямое уничтожение патогена, а на снижение его вирулентности. Одновременно с этим будет проведено валидирование основных факторов вирулентности микобактерий в контексте их использования в качестве мишеней для подобных соединений. Таким образом, проект представляет собой комплексное исследование, включающее в себя дизайн оригинальных молекул-ингибиторов, их химический синтез и оценку их эффективности в экспериментах ex vivo и in vivo.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Егорова А.П., Салина Е.Г., Макаров В.А. Targeting Non-Replicating Mycobacterium tuberculosis and Latent Infection: Alternatives and Perspectives International Journal of Molecular Science, 22,13317 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms222413317

2. Рябова О.Б., Егорова А.П., Лепешкин А.Ю., Ли Ю., Фог К., Клос А., Макаров В.А. Thieno[2,3-d]pyrimidine-Core Compounds Show Activity Against Clinically Relevant Gram-Positive Bacteria ChemMedChem, 2022, e202200207 (год публикации - 2022)
10.1002/cmdc.202200207

3. Глен С.М., Турапов О,. Макаров В.А., Келл Д.Б., Мукамолова Г.В. Dimethyl fumarate eliminates differentially culturable Mycobacterium tuberculosis in an intranasal murine model of tuberculosis Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2022, 12, 957287 (год публикации - 2022)
10.3389/fcimb.2022.957287

4. Лайн Т.Р., Урбина Ф., Ранк Л., Герлах Г., Рябова О.Б., Лепешкин А.Ю. Казакова Е.А., Вокат А, Ткаченко В., Коль С., Макаров В.А., Екинс Ш. Machine Learning Models for Mycobacterium tuberculosis In Vitro Activity: Prediction and Target Visualization Molecular Pharmaceutics, 2022, 19, 674-689 (год публикации - 2022)
10.1021/acs.molpharmaceut.1c00791

5. Шмальстиег А.А., Зорн К.М., Мурси С., Робинсон А.,Савина С.А., Комарова Е.С., Макаров В.А., Браунштайн М., Экинс Ш. Mycobacterium abscessus Drug Discovery using Machine Learning Tuberculosis, 2022, 132, 102168 (год публикации - 2022)
10.1016/j.tube.2022.102168

6. Салина Е., Постаглионе У., Чиарелли Л., Реччия Д., Захорска М., Лепешкин А., Монахова Н., Пал А., Порта А., Занони Г., Кордюлакова Ж., Казакова Е., Сассера Д., Паска М., Макаров В., Джиакоми Г. A new benzothiazolthiazolidine derivative 11726172 is active in vitro, in vivo, and against non-replicating cells of Mycobacterium tuberculosis mSphere, 2022, 21, 7(6), e0036922 (год публикации - 2023)
10.1128/msphere.00369-22

Публикации